劉煥顏 梁曉冬 鄧 婕 葉瑞賢 熊綺穎 張錫寶

梅毒血清固定(serofast)是指梅毒患者經(jīng)規(guī)范驅(qū)梅治療后，非特異性梅毒螺旋體血清反應(yīng)素滴度降低，并長(zhǎng)期維持在一定滴度，沒(méi)有完全陰轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)梅毒血清固定的研究不少，但就其具體概念或定義，尤其是梅毒患者初次治療后經(jīng)過(guò)多長(zhǎng)時(shí)間的隨訪可判定為血清固定尚無(wú)統(tǒng)一定論。在眾多的觀點(diǎn)中，筆者認(rèn)為早期梅毒隨訪1年、晚期梅毒隨訪2年非特異性梅毒螺旋體抗體滴度不轉(zhuǎn)陰，持續(xù)在某個(gè)水平不再降低超過(guò)3個(gè)月確定為血清固定比較合適。若隨訪時(shí)間太長(zhǎng)，病程已進(jìn)入晚期，則不利于早期診斷和治療，若觀察時(shí)間較短，則尚難以確定藥物療效，同時(shí)，還應(yīng)關(guān)注血清學(xué)反應(yīng)隨時(shí)間而發(fā)生的動(dòng)態(tài)變化。秦家碧等[1]認(rèn)為對(duì)血清固定的定義應(yīng)該把握幾個(gè)關(guān)鍵信息：①梅毒需要經(jīng)過(guò)正規(guī)驅(qū)梅治療；②排除重復(fù)感染；③排除可能引起非梅毒螺旋體抗原反應(yīng)素試驗(yàn)假陽(yáng)性的可能因素及神經(jīng)梅毒；④非梅毒螺旋體抗原素試驗(yàn)長(zhǎng)期維持在低滴度不陰轉(zhuǎn)。

血清反應(yīng)素試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰是評(píng)價(jià)梅毒治療效果極其重要的指標(biāo)。血清固定給臨床醫(yī)生和患者帶來(lái)了極大的困擾。目前有關(guān)梅毒血清固定的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素也較為復(fù)雜，嚴(yán)重阻礙了梅毒血清固定的防治。因此，現(xiàn)就梅毒血清固定的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 梅毒血清固定的產(chǎn)生

1.1 發(fā)生率 Sena等[2]報(bào)道465例早期梅毒患者經(jīng)過(guò)正規(guī)驅(qū)梅治療6個(gè)月后，20.6%出現(xiàn)血清固定，其中一期梅毒13%，二期梅毒14.2%，早期潛伏梅毒37.9%。Lin等[3]報(bào)道國(guó)內(nèi)1208例患者在接受梅毒推薦治療后1年內(nèi)有34.02%(411例)表現(xiàn)為血清固定，其中一期梅毒13.83%，二期梅毒45.02%，潛伏梅毒39.31%。

1.2 相關(guān)因素

1.2.1 年齡 研究顯示年齡為<20歲、20～40歲、>40歲的梅毒患者血清固定的發(fā)生率分別為3.8%、27%、73%，說(shuō)明年齡較大的梅毒患者更有可能發(fā)生血清固定[4]，這可能與年長(zhǎng)者免疫功能相對(duì)低下有關(guān)，而且年長(zhǎng)者中潛伏梅毒的比例相對(duì)較高[5]，而潛伏梅毒會(huì)增加血清固定風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 RPR基線滴度 研究顯示梅毒RPR基線滴度為≤1∶8、1∶16～1∶32、≥1∶64的梅毒患者血清固定的發(fā)生率分別為60%、26%、18%，說(shuō)明高RPR基線滴度梅毒血清固定發(fā)生率低于低基線滴度[4]。高RPR基線滴度表示機(jī)體對(duì)梅毒螺旋體(Treponema pallidum, TP)產(chǎn)生有利的炎癥和免疫應(yīng)答，從而有助于清除TP[6]。

1.2.3 無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒(asymptomatic neurosyphilis，ANS) 有研究報(bào)道402例梅毒血清固定患者中有139例患有ANS，發(fā)病率為34.6%[7]，高于各階段梅毒(13.5%)的ANS[8]，證明ANS在梅毒血清固定患者中發(fā)病率高。對(duì)梅毒自然史的研究表明， TP可以在接種后數(shù)小時(shí)內(nèi)傳播到人體的多個(gè)器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其可作為TP的“免疫特權(quán)”區(qū)域，使TP逃避宿主的免疫反應(yīng)并緩慢復(fù)制[9]，從而可能導(dǎo)致血清固定的產(chǎn)生。

1.2.4 吉-海反應(yīng)(Jarisch-Herxheimer reaction) 有研究表明，吉-海反應(yīng)的出現(xiàn)與梅毒患者的血清學(xué)治愈有關(guān)[2]。 在該反應(yīng)過(guò)程中，炎性細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6增加，而這些促炎反應(yīng)可能是促進(jìn)梅毒患者血清學(xué)治愈的因素[10]。

1.2.5 梅毒螺旋體亞型14i/a Pillay[11]等首次提出梅毒螺旋體的基因分型方法，即基于arp基因和tpr基因的雙基因分型法，亦稱CDC分型法。Marra等[12]將tp0548的序列分析添加到CDC分型法上，形成了三基因分型法，可將菌株類型并命名為“CDC 亞型/tp0548序列類型”。Zhang等[4]報(bào)道104例梅毒血清固定患者中有11例(10.6%)感染梅毒螺旋體亞型14i/a，該比例明顯高于血清學(xué)治愈的患者(χ2=34.4,P<0.01)，因此梅毒螺旋體亞型14i/a可能預(yù)示著血清固定的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.2.6 細(xì)胞免疫失衡或抑制 梅毒螺旋體感染后所刺激的體液免疫保護(hù)性是有限的，而細(xì)胞免疫是清除體內(nèi)TP的主要方式[3]。研究報(bào)道[13]梅毒患者外周血淋巴細(xì)胞中Treg細(xì)胞比例和Foxp3表達(dá)均升高，Th17細(xì)胞比例和ROR-γt表達(dá)均降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫抑制。在臨床治療中，盡管使用了足夠劑量的抗生素，但由于患者的細(xì)胞免疫抑制，體內(nèi)梅毒螺旋體沒(méi)有徹底清除，這可能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，從而導(dǎo)致血清固定的產(chǎn)生[13]。另外，有研究表明與血清固定患者相比，血清學(xué)治愈的患者在基線時(shí)和治療后8 h具有更高水平的細(xì)胞因子，提示對(duì)梅毒螺旋體感染具有強(qiáng)烈促炎免疫應(yīng)答可能有利于血清學(xué)治愈[10]。

1.2.7 合并可出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果的疾病 梅毒螺旋體含有弱免疫原性的心磷脂抗原，引發(fā)低滴度非梅毒螺旋體抗體的產(chǎn)生。梅毒感染期間，高滴度的非梅毒螺旋體抗體是梅毒螺旋體心磷脂抗原和受損宿主細(xì)胞心磷脂抗原聯(lián)合作用的結(jié)果，而宿主細(xì)胞心磷脂抗原在誘導(dǎo)非梅毒螺旋體抗體產(chǎn)生中起主要作用[14]。在很多與梅毒無(wú)關(guān)的疾病或情況下，比如HIV感染、自身免疫性疾病、免疫接種、妊娠、注射吸毒和老年人等，可出現(xiàn)非梅毒螺旋體抗體試驗(yàn)假陽(yáng)性結(jié)果[15]，這可能是由于宿主細(xì)胞的破壞而產(chǎn)生的。

1.2.8 其他相關(guān)因素 有研究顯示性別、感染階段、治療藥物、TP隱匿性感染應(yīng)被視為血清固定的重要預(yù)測(cè)因素。女性、潛伏梅毒、非青霉素治療與血清固定呈正相關(guān)[16]。Sena等[2]的研究報(bào)道性伴侶的增多會(huì)增加血清固定的風(fēng)險(xiǎn)。

2 梅毒血清固定的臨床轉(zhuǎn)歸

2.1 復(fù)發(fā) 梅毒血清固定的患者約有35%可能會(huì)復(fù)發(fā)[17]。梅毒復(fù)發(fā)可分為血清復(fù)發(fā)和臨床復(fù)發(fā)兩種。血清復(fù)發(fā)是各種復(fù)發(fā)中最多見(jiàn)者。美國(guó)CDC[15]將血清復(fù)發(fā)定義為梅毒治療后6個(gè)月非梅毒螺旋體抗體滴度與治療時(shí)的基礎(chǔ)滴度或最高滴度相比呈4倍增長(zhǎng)。對(duì)這些患者應(yīng)重新評(píng)估是否有HIV感染，因相比于HIV陰性的患者，HIV感染患者更容易出現(xiàn)血清復(fù)發(fā)[18]。由于梅毒的血清學(xué)復(fù)發(fā)可以是無(wú)癥狀或未被識(shí)別的神經(jīng)梅毒的表現(xiàn)，故應(yīng)行腦脊液檢查排除神經(jīng)梅毒[15]。

2.2 持續(xù)性血清固定 持續(xù)的梅毒血清固定狀態(tài)會(huì)給患者帶來(lái)不同方面和不同程度的影響。譚燕等[19]的研究發(fā)現(xiàn)血清固定的隱性梅毒患者有一定的認(rèn)知功能損害，記憶功能受損，存在前瞻性記憶損害。楊文林等[20]報(bào)道梅毒血清固定患者存在神經(jīng)、心血管、骨骼等系統(tǒng)不同程度的受累。陳玲玲等[21]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)梅毒血清固定患者抑郁情緒發(fā)生率為59.52%(自評(píng)抑郁量表)和57.14%(抑郁狀態(tài)問(wèn)卷)，重度抑郁發(fā)生率為28.57%(自評(píng)抑郁量表)和23.81%(抑郁狀態(tài)問(wèn)卷)，說(shuō)明梅毒血清固定患者抑郁情緒普遍存在，有較多產(chǎn)生重度抑郁情緒。梅毒血清固定顯著影響人際關(guān)系、其次為工作和學(xué)習(xí)、休閑娛樂(lè)。

2.3 治療 有專家認(rèn)為[22]梅毒血清固定可能是機(jī)體的一種特定免疫狀態(tài)，而與梅毒螺旋體的持續(xù)存在無(wú)關(guān)，經(jīng)過(guò)正規(guī)驅(qū)梅治療后而排除神經(jīng)梅毒、再感染等確定為梅毒血清固定的患者，則無(wú)需再治療。因此對(duì)梅毒血清固定的患者是否應(yīng)進(jìn)行治療尚存在爭(zhēng)議。

2.3.1 抗生素治療 青霉素一直以來(lái)都是治療梅毒的首選藥物，但其治療梅毒血清固定的療效尚欠佳。Wang等[23]對(duì)70例早期梅毒血清固定患者每周用240萬(wàn)單位的芐星青霉素復(fù)治3周后，48.6%的患者在12個(gè)月時(shí)達(dá)到血清學(xué)治愈，但該研究的不足在于沒(méi)有設(shè)立對(duì)照組，而另外對(duì)33例沒(méi)有經(jīng)過(guò)復(fù)治的梅毒血清固定患者進(jìn)行了2年的隨訪，顯示血清學(xué)痊愈率為54.5%。另外Ren[24]對(duì)35例潛伏梅毒血清固定患者每周用240萬(wàn)單位的芐星青霉素再治療3周，在24個(gè)月時(shí)74.3%的患者治療有效，然而，在35例未接受復(fù)治的潛伏梅毒血清固定患者中在24個(gè)月時(shí)有效率為80.0%，因此血清固定芐星青霉素再次治療沒(méi)有改善血清學(xué)反應(yīng)，患者表現(xiàn)出的血清學(xué)治愈可能是由于初始治療后RPR滴度的自然下降，而不是由于額外治療的結(jié)果。施辛等[25]把47例出現(xiàn)血清固定的早期梅毒患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)治療組24例以頭孢曲松1.0 g，每天一次，持續(xù)治療15天；對(duì)照組23例以芐星青霉素240萬(wàn)單位，每周一次，連續(xù)三周，6個(gè)月后治療組痊愈率95.83%，對(duì)照組痊愈率79.92%，表明頭孢曲松的療效優(yōu)于芐星青霉素，機(jī)理可能緣于兩者對(duì)血腦屏障通透性的差異。

2.3.2 抗生素聯(lián)合免疫制劑治療 賀迎霞等[26]把140例早期梅毒血清固定患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組患者均予以水劑青霉素鈉治療，在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者予以芐星青霉素+胸腺五肽治療，對(duì)照組患者予以芐星青霉素治療，治療后3、6、12個(gè)月血清TRUST轉(zhuǎn)陰率分別為71.4%、78.6%、82、9%，高于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的54.3%、58.6%、64.3%，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鄒愛(ài)玲等[27]對(duì)45例對(duì)照組患者給予靜脈滴注頭孢曲松鈉2 g,每天2次,持續(xù)15天，觀察組在此基礎(chǔ)上加用口服醋酸潑尼松片，15 mg,每天2次, 持續(xù)15天，治療后觀察組有效率82.22%明顯高于對(duì)照組53.33%。

3 討論

梅毒血清固定是部分梅毒患者經(jīng)正規(guī)治療后產(chǎn)生的一種現(xiàn)象，各項(xiàng)研究報(bào)道血清固定的發(fā)生率有一定的差異，但其總體來(lái)看具有較高的發(fā)生率，故臨床上不容忽視。梅毒血清固定是多種因素共同作用的結(jié)果，主要與年齡、RPR基線滴度、無(wú)癥狀神經(jīng)梅毒、吉-海反應(yīng)、梅毒螺旋體亞型14i/a、細(xì)胞免疫功能狀態(tài)相關(guān)。梅毒血清固定的復(fù)發(fā)和持續(xù)存在都會(huì)對(duì)患者帶來(lái)極大的影響，然而目前對(duì)于血清固定患者是否應(yīng)該進(jìn)行再治療，以及選擇哪種治療方案仍無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，國(guó)內(nèi)有關(guān)血清固定后治療方案的研究也多存在未設(shè)立無(wú)任何治療的對(duì)照組及忽視了性別、年齡等對(duì)治療的影響。另外，對(duì)于梅毒血清固定的定義也尚未得到確定。