李 明 周博洋 李鄰峰

近年來，腫瘤免疫治療已成為一種治療惡性腫瘤的重要手段。免疫治療通過激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，重新識(shí)別和清除腫瘤細(xì)胞。目前研究廣泛的免疫檢查點(diǎn)包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)通路和程序性細(xì)胞死亡受體-1(programmed cell death-1,PD-1)/程序性細(xì)胞死亡受體-配體1(programmed cell death-ligand 1,PD-L1)通路[1,2]。在免疫應(yīng)答中，PD-1/PD-L1通路能夠抑制T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，維持自身免疫耐受。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過其高表達(dá)PD-L1與淋巴細(xì)胞表面PD-1的結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞的功能，從而逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷。PD-1/PD-L1抑制劑阻斷了上述抑制性信號(hào)通路，增強(qiáng)了T細(xì)胞免疫應(yīng)答，起到抗腫瘤作用。目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床治療的PD-1抑制劑有尼伏單抗(nivolumab)和潘利珠單抗(pembrolizumab)，均為人源化IgG4單克隆抗體[1]；用于臨床治療的PD-L1抑制劑有阿替珠單抗(atezolizumab)，為人源化IgG1單克隆抗體[2]。這些免疫治療藥物被廣泛用于惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌等惡性腫瘤的治療[1,2]。

PD-1/PD-L1抑制劑在增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能的同時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答介導(dǎo)的毒副作用，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)[3]。irAEs可累及多種組織器官，如肺、肝、結(jié)腸、垂體和皮膚等，造成咳嗽、惡心、腹瀉、瘙癢、皮疹等不適[1,4]。皮膚不良反應(yīng)是最常見的irAE，約40%患者有不同程度的皮膚不良反應(yīng)[3,5]。大部分皮膚不良反應(yīng)為輕中度，通過對(duì)癥支持治療可得到良好控制，其中，斑丘疹樣皮疹、瘙癢癥和白癜風(fēng)是常見的皮膚不良反應(yīng)[3]。然而，一些嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)也可能直接威脅患者的生命，如Steven-Johnson綜合征、大皰性類天皰瘡等[3-5]。因此，本文對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的皮膚不良反應(yīng)等進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的皮膚不良反應(yīng)與治療方案

1.1 斑丘疹樣皮疹 斑丘疹樣皮疹是常見的皮膚不良反應(yīng)之一[3,6]。皮疹多發(fā)生于免疫治療數(shù)周后，主要分布于軀干，逐漸向四肢蔓延，通常不累及面部。臨床表現(xiàn)無特異性，為淡紅色斑疹、斑丘疹，可有少許細(xì)小鱗屑，通常伴有瘙癢、燒灼感，也可無不適癥狀。然而，這種非特異性皮損可能是由藥物引發(fā)的其他特征性皮膚病的初始表現(xiàn)，例如苔蘚樣皮疹、銀屑病、大皰性類天皰瘡、多形紅斑等。因此，對(duì)于不典型、持續(xù)性的皮疹，皮膚組織病理檢查是必要的[3]。

對(duì)于此類皮疹，如皮疹面積≤30%體表面積，可維持原劑量的免疫治療，同時(shí)外用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥物治療1～2周；如皮疹無改善或加重，應(yīng)暫停免疫治療，并考慮糖皮質(zhì)激素0.5～1 mg/(kg·d)系統(tǒng)治療。如皮疹面積>30%體表面積，應(yīng)暫停免疫治療，予以外用糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素(1 mg/kg·d)治療皮疹。如皮疹好轉(zhuǎn)，則在1個(gè)月內(nèi)逐漸減少激素劑量，當(dāng)激素劑量<10 mg/d時(shí)恢復(fù)免疫治療。如皮損無改善或加重，則永久終止免疫治療，當(dāng)出現(xiàn)大皰、剝脫性皮炎、黏膜潰瘍、面部水腫、尼氏征陽性，伴發(fā)熱等情況時(shí)，應(yīng)永久終止PD-1/PD-L1抑制劑治療，并予以支持治療[3]。

1.2 瘙癢癥 作為常見的皮膚不良反應(yīng)之一，瘙癢癥可累及11%～21%患者[3]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。針對(duì)瘙癢癥，可先維持原劑量的免疫治療，在涂抹保濕劑和加強(qiáng)日光防護(hù)的基礎(chǔ)上，可外用中效至強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素、口服抗組胺藥物治療。如治療2周后癥狀無改善或加重，可考慮聯(lián)合短期口服糖皮質(zhì)激素0.5～1 mg/(kg·d)治療或調(diào)整PD-1/PD-L1抑制劑的劑量。如治療2周后癥狀仍無改善或加重，可終止PD-1/PD-L1抑制劑治療[6]。

1.3 白癜風(fēng) 2.4%～10.7%患者出現(xiàn)白癜風(fēng)樣皮損，且多為晚期黑素瘤患者，這可能由于增強(qiáng)活性的T細(xì)胞在發(fā)揮抗黑素瘤免疫應(yīng)答的同時(shí)，通過黑素瘤細(xì)胞和正常黑素細(xì)胞共同表達(dá)的分化抗原(如gp100、Melan A、tyrosinase)，對(duì)正常黑素細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)[7-9]。然而，也有晚期肝癌[8]、肺腺癌[9]、急性髓系白血病[10]患者應(yīng)用nivolumab治療后出現(xiàn)白癜風(fēng)的病例報(bào)道，這提示相關(guān)發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。白癜風(fēng)通常發(fā)生于免疫治療開始數(shù)月之后，一般與藥物劑量無關(guān)。因?yàn)楸静〔恢苯油{患者生命，所以大部分患者可在做好日光防護(hù)的同時(shí)維持免疫治療，色素脫失斑可外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療或聯(lián)合光療[3,6]。

1.4 苔蘚樣皮疹 苔蘚樣皮疹臨床表現(xiàn)多樣，可呈紫紅色扁平丘疹、斑塊，表面可見Wickham紋，即典型的扁平苔蘚，也可表現(xiàn)為紅色丘疹、斑塊，瘙癢程度不一。皮損主要分布于軀干和四肢，也可累及掌跖部位和腹股溝、會(huì)陰等褶皺部位，查體時(shí)應(yīng)注意有無黏膜損害[3,11-13]。苔蘚樣皮疹主要通過皮膚組織病理檢查確診，表現(xiàn)為表真皮交界處帶狀致密的淋巴組織細(xì)胞浸潤，可伴嗜酸粒細(xì)胞浸潤，表皮可見角化過度、顆粒層增厚、棘層肥厚、海綿水腫和散在壞死的角質(zhì)形成細(xì)胞[3,11,14]。大部分患者通過外用糖皮質(zhì)激素可控制皮疹和癥狀，效果不佳者可聯(lián)合窄譜UVB或口服糖皮質(zhì)激素治療，少數(shù)皮疹嚴(yán)重患者需暫?；蚪K止免疫治療[3,13,14]。

1.5 銀屑病 相關(guān)研究顯示Th1和Th17細(xì)胞參與了銀屑病的發(fā)病過程，而PD-1/PD-L1通路可以下調(diào)Th1和Th17細(xì)胞活性。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可能通過阻斷該通路，增強(qiáng)Th1和Th17細(xì)胞活性導(dǎo)致銀屑病發(fā)生或原有銀屑病復(fù)發(fā)[15，16]。有臨床研究顯示，有銀屑病既往史是本病發(fā)生的危險(xiǎn)因素；相較于無既往史的患者，有既往史患者發(fā)生銀屑病樣皮疹的時(shí)間更短[17]。皮疹多位于軀干、四肢，也可累及皮膚褶皺部位、面部[3，18]。多數(shù)患者不需要終止或暫停藥物治療，可予以糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物外用和紫外線照射治療；外用藥物不佳時(shí)可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或維A酸類藥物口服[3，17]。

1.6 Steven-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥 Steven-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥是少見的皮膚不良反應(yīng)，但可直接威脅患者生命。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，推測可能同PD-1/PD-L1抑制劑打破皮膚內(nèi)T細(xì)胞亞群間平衡有關(guān)[19]。本病潛伏期長短不一，從10天至6個(gè)月不等，臨床表現(xiàn)為廣泛分布的紅斑、水皰、皮膚剝脫，尼氏征陽性，可出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜糜爛、發(fā)熱等[19-22]。對(duì)于這類皮損，應(yīng)永久性終止PD-1/PD-L1抑制劑治療，并積極對(duì)癥支持治療，應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素[潑尼松1～2 mg/(kg·d)]并逐漸減量是必要的，也可短期應(yīng)用免疫球蛋白治療[20-22]。對(duì)于糖皮質(zhì)激素治療抵抗的患者，可應(yīng)用環(huán)孢素、TNF-α單抗治療皮損[19]。

1.7 大皰性類天皰瘡(Bullous Pemphigoid，BP) 目前，免疫治療相關(guān)BP的發(fā)生機(jī)制仍不明確，推測腫瘤細(xì)胞和皮膚基底膜帶存在共同抗原表位，導(dǎo)致交叉反應(yīng)的發(fā)生，從而形成水皰[23]；PD-1/PD-L1抑制劑使自身免疫性T細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視，同時(shí)增強(qiáng)了B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性抗體的能力[24]。相關(guān)研究顯示水皰通常在免疫治療開始后6～8個(gè)月后發(fā)生，約57.1%患者在水皰出現(xiàn)前有非特異性瘙癢性皮損[25]。對(duì)于皮損較輕的患者，可外用糖皮質(zhì)激素治療；如皮損較重，應(yīng)停止免疫治療，予以糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療(初始劑量1 mg/(kg·d)),持續(xù)時(shí)間根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整，逐漸減少激素劑量；可同時(shí)口服多西環(huán)素、煙酰胺治療[25，26]。對(duì)于激素治療抵抗的患者，可選擇硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制劑治療，也可用利妥昔單抗治療的臨床報(bào)道[26，27]。此外，Anastasopoulou等[28]報(bào)道了1例黑素瘤患者使用nivolumab治療后出現(xiàn)BP樣皮損，更換為pembrolizumab治療后皮損未加重。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑所致皮膚不良反應(yīng)的臨床報(bào)道不斷出現(xiàn)。除上述疾病種類，皮膚不良反應(yīng)還包括脫發(fā)、頭發(fā)卷曲、結(jié)節(jié)病、環(huán)狀肉芽腫、角層內(nèi)膿皰性藥疹、發(fā)疹性角化棘皮瘤、黏膜類天皰瘡等[4，5，29-35]。

2 皮膚不良反應(yīng)與PD-1/PD-L1抑制劑的臨床療效

臨床研究顯示一些抗腫瘤藥物的皮膚不良反應(yīng)和臨床療效存在相關(guān)性。對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑，Min Lee等[36]發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)患者的客觀有效率明顯高于無皮膚不良反應(yīng)患者(65.0% vs 17.0%，P=0.0007)，并且前者的無進(jìn)展生存期和總體生存期均長于后者(P<0.001,P=0.0203)。Freeman-Keller等[37]回顧分析nivolumab治療黑素瘤的情況后發(fā)現(xiàn)，同未出現(xiàn)斑丘疹樣皮疹患者相比，出現(xiàn)斑丘疹樣皮疹患者的總生存期明顯延長(P=0.001)，出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者也得到類似結(jié)果(P=0.012)。在一項(xiàng)使用pembrolizumab治療黑素瘤的前瞻性觀察研究中，Hua等[7]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)白癜風(fēng)患者的客觀緩解率明顯高于未出現(xiàn)白癜風(fēng)患者(71% vs 28%，P=0.002)。上述研究顯示皮膚不良反應(yīng)，尤其是斑丘疹樣皮疹和白癜風(fēng)，可能同PD-1/PD-L1抑制劑的療效存在相關(guān)性；皮膚不良反應(yīng)可能成為一種預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑療效的指標(biāo)，這有待大規(guī)模多中心臨床研究的進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素與PD-1/PD-L1抑制劑的臨床療效

系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可通過抑制T、B細(xì)胞改善irAEs的臨床表現(xiàn)和癥狀，同時(shí)可能減低免疫治療的效果。在一項(xiàng)針對(duì)nivolumab治療晚期黑素瘤患者的回顧性研究中,Weber等[38]發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制irAEs和未系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制irAEs相比，患者的客觀有效率無明顯差別(29.8% vs 31.8%,P=0.736)，提示系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療可能并不影響免疫治療的療效，但這仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

4 結(jié)語

同傳統(tǒng)化學(xué)藥物治療相比，PD-1/PD-L1抑制劑顯示出良好的有效率，延長了患者的生存時(shí)間。然而，PD-1/PD-L1抑制劑在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，不可避免地發(fā)生一些藥物相關(guān)不良反應(yīng)，尤其是皮膚不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)可以出現(xiàn)在藥物治療的開始、過程中甚至結(jié)束后。因此，皮膚科醫(yī)生需要掌握相關(guān)藥物的皮膚不良反應(yīng)，這樣有助于做出準(zhǔn)確的臨床診斷并制定合理完善的治療方案，避免患者發(fā)生不必要的免疫治療中斷，延長患者總體生存期，提高患者的生活質(zhì)量。