張寒梅 馮素英

結(jié)節(jié)性癢疹(prurigo nodularis，PN)多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性損害，伴有劇烈瘙癢，慢性病程，遷延不愈。它具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但已有研究表明PN的發(fā)病可能與多種炎癥因子和神經(jīng)傳導(dǎo)的相互作用有關(guān)[1]，近年來發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與該病有關(guān)的新的免疫炎癥因子和相關(guān)受體，如P物質(zhì)、白介素31(IL-31)、白介素4(IL-4)、白介素13(IL-13)和μ/κ雙阿片受體等，為PN提供了新的治療靶點(diǎn)[2,3]?，F(xiàn)將PN的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展情況做一闡述。

1 局部治療

PN的局部治療主要包括糖皮質(zhì)激素、辣椒素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和卡泊三醇等，其中局部糖皮質(zhì)激素、卡泊三醇和吡美莫司已有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)驗(yàn)證其治療效果，而其它藥物的療效僅在病例系列分析中被描述，尚缺乏RCT證明其治療效果。另外，近年來氯胺酮-阿米替林-利多卡因乳膏也被證明對PN治療有效，但主要應(yīng)用于美國，我國尚缺乏相關(guān)報(bào)道。

1.1 糖皮質(zhì)激素 局部外用糖皮質(zhì)激素是PN的一線治療方法。Saraceno等[4]在一個(gè)臨床觀察研究中對比了0.1%倍他米松戊酸脂膠帶封閉和單純局部外用保濕霜在PN患者中的治療效果，結(jié)果顯示兩者都可以使患者的瘙癢得到緩解，但0.1%倍他米松戊酸脂膠帶的效果更明顯。另外，糖皮質(zhì)激素的局部皮損內(nèi)注射在PN中也取得了很好的治療效果[5]，尤其在皮損數(shù)量較少時(shí)是一個(gè)很好的治療選擇。近年來還有研究顯示局部外用糖皮質(zhì)激素后加以微針貼片治療可以促進(jìn)藥物的滲透和吸收，顯著增加糖皮質(zhì)激素對皮損的改善和瘙癢的緩解作用[6]。

1.2 辣椒素 每日多次局部使用辣椒素對局部尤其是神經(jīng)性瘙癢(如肱橈瘙癢癥)引起的PN效果較好。辣椒素可以與感覺神經(jīng)纖維等細(xì)胞中表達(dá)的辣椒素受體TRPV1結(jié)合，該受體被激活后，神經(jīng)纖維去極化，導(dǎo)致燒灼、疼痛和瘙癢感覺的傳遞以及神經(jīng)肽的釋放，隨著TRPV1被持續(xù)刺激，該受體最終脫敏，從而達(dá)到抑制傷害性刺激傳遞和抑制P物質(zhì)(SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)等神經(jīng)肽積累的效果，這也進(jìn)一步解釋了辣椒素在初始使用時(shí)可能會出現(xiàn)灼熱、瘙癢、疼痛等不良反應(yīng)的原因。St?nder等[7]在一項(xiàng)臨床觀察研究中入組了33例PN患者，分別使用濃度為0.025%～0.3%的辣椒素治療，12天后33例PN患者的瘙癢程度均得到顯著緩解，膚色也較前改善。

1.3 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可以通過抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性抑制細(xì)胞因子的表達(dá)和T細(xì)胞活性，另外，它還可以與辣椒素受體TRPV1結(jié)合而達(dá)到類似辣椒素的作用。Siepmann等[8]在一個(gè)II期隨機(jī)臨床對照實(shí)驗(yàn)(RCT)中發(fā)現(xiàn)1%吡美莫司乳膏與1%氫化可的松乳膏的作用相當(dāng)。但是由于長期外用激素容易引起局部感染、萎縮、多毛、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)，因此長期維持治療優(yōu)先選用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。

1.4 卡泊三醇 卡泊三醇是一種維生素D的衍生物，通過抑制α腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達(dá)和減少皮損表皮中FcR1+樹突狀細(xì)胞的數(shù)量來緩解瘙癢。Wong等[9]在一個(gè)RCT中對比了50 μg/g卡泊三醇軟膏和0.1%的倍他米松軟膏在PN患者中的療效，發(fā)現(xiàn)50 μg/g卡泊三醇軟膏不僅在減少瘙癢結(jié)節(jié)的大小和數(shù)量方面效果更好，起效也比0.1%的倍他米松軟膏快。

1.5 氯胺酮-阿米替林-利多卡因 氯胺酮是一種麻醉用藥，通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體而抑制神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞。而阿米替林是一種三環(huán)類抗抑郁藥，可以阻斷電壓門控鈉通道而抑制軸突去極化。這兩種藥物分別作用于突觸和軸突，可協(xié)同抑制受刺激的C-纖維和A-纖維的信號傳導(dǎo)而緩解瘙癢[10]。Lee等[10]在一項(xiàng)回顧性研究中入組了18例PN患者，指導(dǎo)患者將10%氯胺酮-5%阿米替林-5%利多卡因乳膏應(yīng)用于皮損嚴(yán)重處，藥物涂抹面積不超過體表面積的30%，每日三次，結(jié)果顯示用藥后瘙癢程度顯著降低(治療前平均數(shù)字評定量表NRS評分為9 ±1.65；治療后平均NRS評分為3.78±1.96；平均NRS評分下降5.22±2.21；P<0.001)，平均(4.18±3.39)min內(nèi)起效。

2 光療

光療可以通過減少表皮和真皮降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)相關(guān)的神經(jīng)纖維數(shù)量及抑制免疫反應(yīng)等多種機(jī)制來緩解瘙癢并改善PN患者的皮損，是一種比較安全的治療方法，尤其對一些外用藥物效果不理想或合并有多種基礎(chǔ)疾病的老年人來說是一種很好的治療選擇，主要包括紫外線療法308 nm準(zhǔn)分子激光等，它們可以分別單獨(dú)使用或聯(lián)合治療或配合其他局部或系統(tǒng)用藥，且均已有研究證實(shí)了其治療效果。

2.1 紫外線療法 PN的紫外線療法主要包括UVA，補(bǔ)骨脂素UVA(PUVA)，寬譜UVB(BB-UVB)和窄譜UVB (NB-UVB)等。Rombold等[11]研究了UVA1(340～400 nm)光療法對PN的治療效果，結(jié)果顯示大部分(14/17，82.4%)患者的病情得到了不同程度的改善[2例(11.8%)略有改善，5例(29.4%)適度改善，7例(41.1%)明顯改善]，其中平均照射次數(shù)為(13.94±6.5)次，平均單劑量為(47.6±9.7)J/cm2，平均累積劑量為(650.0±379.1)J/cm2。另外，Tamagawa-Mineoka等[12]在一項(xiàng)前瞻性研究中入組了10例長期外用超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素?zé)o效的頑固性PN患者，每周1次NB-UVB治療，初始劑量為0.4 J/cm2，后每周增加0.1 J/cm2直至達(dá)到最小紅斑量，治療持續(xù)至皮損基本消退。結(jié)果顯示10例PN患者的瘙癢和皮損均得到了完全或顯著緩解并成功停止治療，其中平均照射次數(shù)為24.3次，平均累積劑量為23.88 J/cm2，1年后隨訪顯示只有1例患者復(fù)發(fā)，其余9例患者持續(xù)緩解。

2.2 308 nm準(zhǔn)分子激光 308 nm準(zhǔn)分子激光是PN的一種新的光療方法，主要適用于局部藥物治療效果不理想、皮損分布局限且數(shù)量較少的PN患者。Saraceno等[13]在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中入組了11例PN患者，在距皮損15 cm處使用功率為48 mW/cm2的308 nm準(zhǔn)分子激光照射，每周1次，初始劑量一般為最小紅斑量(MED)，若皮損浸潤明顯，初始劑量可以增加至MED的2至3倍，隨后每次治療的劑量根據(jù)治療反應(yīng)(即評估紅斑/水皰/無反應(yīng))增加或減少，隨訪4個(gè)月后大部分(6/9)患者的皮損完全緩解，少部分(3/9)患者的皮損部分緩解，2例退出實(shí)驗(yàn)，其中平均起始劑量為0.5(0.25～1)J/cm2，平均單次劑量為1.5(0.25～2)J/cm2，平均治療次數(shù)為7.45(6～10)次/人，平均累積劑量為13.5(10～17.5)J/cm2。

2.3 聯(lián)合治療 除此之外，Hammes等[14]還在一項(xiàng)RCT中比較了單獨(dú)使用PUVA或聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光兩種治療方案的區(qū)別，單獨(dú)PUVA組患者首先在含有15 mL 0.5% 8-甲氧補(bǔ)骨脂素的水浴(150 L)中浸泡20 min，隨后進(jìn)行全身寬帶UVA照射，每周4次，每3次一個(gè)療程，劑量逐漸增加(0.2或0.3 J/cm2)，最大單劑量為3.5 J/cm2。聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光組還要另外在皮損上局部照射308 nm準(zhǔn)分子激光，劑量以比最小紅斑量高200～300 mJ/cm2為準(zhǔn)，每周兩次。結(jié)果顯示兩種治療方案都可以使PN患者的皮損達(dá)到緩解狀態(tài)，但聯(lián)合治療組皮損愈合更快，UVA的輻射量更少(較單純PUVA組減少30%)。

3 系統(tǒng)治療

3.1 抗組胺藥 由于PN患者的皮損中肥大細(xì)胞數(shù)目增多，因此抗組胺藥常用于PN的治療，但單純標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗組胺藥往往效果較差，有研究顯示抗組胺藥的高劑量單一療法或與抗白三烯藥聯(lián)合使用對PN治療效果良好[15,16]。

3.2 抗癲癇藥 抗癲癇藥如加巴噴丁和普瑞巴林主要應(yīng)用于一些合并有疼痛、亞臨床神經(jīng)病變或常規(guī)治療無效的PN患者中。它們具體的作用機(jī)制尚不明確，但一些研究顯示加巴噴丁和普瑞巴林的止癢作用可能與抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的合成和增強(qiáng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的傳遞導(dǎo)致輸入信號在突觸前膜被阻斷有關(guān)。Mazza等[17]在一項(xiàng)臨床研究中入組了30例PN患者，使用普瑞巴林75 mg/d治療3個(gè)月后其中23例(76%)患者的瘙癢完全消失，皮損顯著減少；6例(20%)患者的瘙癢較前緩解，結(jié)節(jié)較前平坦；僅1例患者判定為治療無效。

3.3 μ-阿片受體拮抗劑 靜脈注射的納洛酮和口服的納曲酮是選擇性μ-阿片受體拮抗劑，研究表明，在膽汁淤積性PN的RCT中，它們可以顯著降低患者的瘙癢強(qiáng)度[18]。另外，Brune等[19]在一項(xiàng)臨床觀察研究中入組了65例PN患者，每日口服納曲酮50～150 mg,結(jié)果顯示大部分(44/65，67.7%)患者的瘙癢得到了顯著改善，部分患者(38/65，58.5%)甚至達(dá)到了臨床治愈。

3.4 抗抑郁藥 嚴(yán)重的PN還可以選擇抗抑郁藥如帕羅西汀，阿米替林或米氮平治療。它們可以通過拮抗H1、H2組胺受體以及阻斷5羥色胺的再攝取而發(fā)揮止癢作用，主要用于一些慢性腎病、膽汁淤積、惡性腫瘤引起或常規(guī)治療難以治愈的PN患者當(dāng)中。St?nder等[20]在一個(gè)臨床研究中入組了50例PN患者，隨機(jī)分至帕羅西汀或氟伏沙明組治療，根據(jù)患者病情帕羅西汀使用劑量10～60 mg/d，氟伏沙明使用劑量25～150 mg/d，結(jié)果顯示兩者的治療效果相似，共31例患者對帕羅西汀或氟伏沙明治療有反應(yīng)，其中14例達(dá)到了臨床治愈。

3.5 免疫抑制劑 免疫抑制劑對某些病情比較嚴(yán)重尤其是特應(yīng)性皮炎相關(guān)的難治性PN患者來說是一個(gè)可行的治療選擇，目前有研究結(jié)果支持的治療PN的免疫抑制劑主要包括環(huán)孢素和甲氨蝶呤。Wiznia等[21]在一項(xiàng)關(guān)于環(huán)孢素治療PN的回顧性研究中入組了8例PN患者，環(huán)孢菌素的平均使用劑量為3.1 mg/kg，治療一段時(shí)間后患者的瘙癢程度顯著緩解，皮損也逐漸消退，其中皮損的平均改善時(shí)間為3周左右。另外一項(xiàng)回顧性實(shí)驗(yàn)研究了甲氨蝶呤(每周皮下注射甲氨蝶呤7.5～20 mg)對難治性PN的治療效果，結(jié)果顯示絕大多數(shù)患者(10/13)的皮損明顯改善，少數(shù)患者(2/13)輕微改善[22]。

3.6 沙利度胺和來那度胺 沙利度胺可以通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)神經(jīng)和抑制中樞等多種機(jī)制發(fā)揮止癢效果。來那度胺作為沙利度胺的類似物，相比沙利度胺的效果更強(qiáng)，神經(jīng)毒性更低。Lim等[23]在一項(xiàng)研究中入組了106例難治性PN患者，根據(jù)病情PN患者沙利度胺的初始劑量多為50～200 mg/d，而后根據(jù)副作用的反應(yīng)或疾病的發(fā)展進(jìn)行劑量調(diào)整，結(jié)果顯示76例(71.7%)PN患者瘙癢和皮損達(dá)到了中度至顯著改善，而11例(10.3%)患者達(dá)到了輕微至輕度改善。

4 尚處于臨床驗(yàn)證階段的藥物

4.1 NK-1R拮抗劑 NK-1R是P物質(zhì)的靶受體，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚組織。而P物質(zhì)是誘導(dǎo)和維持瘙癢的重要介質(zhì)，在與NK-1R結(jié)合后會導(dǎo)致一系列包括神經(jīng)源性炎癥、血漿外滲、肥大細(xì)胞脫顆粒和一過性血管擴(kuò)張等反應(yīng)而誘發(fā)瘙癢。Stefanie等還發(fā)現(xiàn)PN患者的皮損中P物質(zhì)含量升高，說明P物質(zhì)在PN的發(fā)病中起著一定的作用。阿瑞匹坦和司洛匹坦(VPD-737)是常見的NK-1R拮抗劑，主要通過抑制NK-1R而阻斷P物質(zhì)的致瘙癢作用。目前已有一些病例研究證實(shí)了NK-1R拮抗劑在PN患者中的治療作用。St?nder等[24]在一項(xiàng)臨床觀察研究中入組了13例不同原因?qū)е碌腜N患者，在服用阿瑞匹坦80 mg qd治療3～13天(平均6.6天)后患者的瘙癢程度和皮損都得到了顯著改善。另外，最近一項(xiàng)關(guān)于司洛匹坦治療頑固性PN的II期雙盲RCT(NCT02196324)已經(jīng)完成，該實(shí)驗(yàn)共入組了128例局部糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥治療無效的PN患者，隨機(jī)分成兩組，一組口服司洛匹坦5 mg/d治療，另一組則給予安慰劑治療，觀察8周，結(jié)果顯示司洛匹坦組與安慰劑組相比，VAS評分顯著改善，且在第2周即顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后差異逐漸增加[25]。除此之外，還有幾個(gè)關(guān)于司洛匹坦對PN療效和安全性的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4.2 白介素-31受體(IL-31R)拮抗劑 研究表明T細(xì)胞來源的細(xì)胞因子IL-31可以在小鼠模型中誘發(fā)嚴(yán)重的瘙癢。它可以與多種表皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞和TRPV1(+)/ TRPA1(+)神經(jīng)細(xì)胞上的異源二聚體(IL-31RA和制瘤素M受體形成的二聚體)結(jié)合而誘發(fā)瘙癢并激活炎癥。Sonkoly等還發(fā)現(xiàn)PN患者的皮膚組織中IL-31mRNA水平較健康人群上調(diào)了50倍[26]。由此可見，IL-31可能是調(diào)節(jié)PN的重要細(xì)胞因子和潛在治療靶點(diǎn)。IL-31R拮抗劑對瘙癢的緩解作用最先在中重度特應(yīng)性皮炎患者中被發(fā)現(xiàn)[27]。為進(jìn)一步驗(yàn)證其對PN患者的治療效果和安全性，已有相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

4.3 Dupilumab 研究顯示癢疹患者的皮損中IL-4的表達(dá)水平明顯升高，而IL-4和IL-13作為Th2細(xì)胞炎癥因子是特應(yīng)性或過敏性疾病重要的驅(qū)動(dòng)因素[28]。Dupilumab是一種全人單克隆抗體，可以與IL-4和IL-13受體共有的α亞基特異性結(jié)合，從而抑制IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)而控制瘙癢。Kristen在一個(gè)臨床觀察實(shí)驗(yàn)中入組了3例常規(guī)治療方法無效的PN患者，經(jīng)過第一周600 mg，后每隔一周300 mg給藥方案治療12周后，3例患者的瘙癢明顯緩解，皮損也得到明顯改善[29]。另外，Calugareanu和Mollanazar等也先后報(bào)道了5例Dupilumab對難治性PN患者治療有效的病例[30,31]。目前該藥在PN治療方面的研究較少，尚需要大樣本的臨床觀察和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT來進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.4 μ-阿片受體拮抗劑/κ-阿片受體激動(dòng)劑 β-內(nèi)啡肽是一種內(nèi)源性μ阿片受體激動(dòng)劑，在與μ阿片受體結(jié)合后會誘導(dǎo)瘙癢的產(chǎn)生。而強(qiáng)啡肽A則與κ-阿片受體結(jié)合，從而抑制μ阿片受體介導(dǎo)的搔抓行為。μ-阿片受體拮抗劑/κ-阿片受體激動(dòng)劑是一類同時(shí)具有抑制μ-阿片受體和激活κ-阿片受體作用的藥物，包括布托啡諾和鹽酸納布啡等，且已有一些臨床研究觀察到了他們的止癢效果，但多使用在腎源性或膽源性瘙癢的人群中[32]。為進(jìn)一步評估納布啡在PN中的療效和安全性，一些RCT已經(jīng)完成但結(jié)果尚未公布。

5 結(jié)語

PN是一種慢性結(jié)節(jié)性瘙癢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來對PN的發(fā)病機(jī)制有了一些新的研究進(jìn)展，進(jìn)而推動(dòng)了許多新的治療方法的產(chǎn)生，為控制這類疾病提供了更有效的手段。另外，PN的發(fā)生可能與一些皮膚或系統(tǒng)性疾病有關(guān)，對于這些合并有其他潛在皮膚或系統(tǒng)疾病的患者，積極控制潛在疾病也很重要。