馬 靜 蔡新穎 肖風(fēng)麗

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性疾病，累及皮膚、黏膜和毛發(fā)，其特征在于皮損處黑素細(xì)胞進(jìn)行性消失導(dǎo)致的皮膚區(qū)域性脫色。在世界范圍內(nèi)，白癜風(fēng)發(fā)病率為0.1%～2%[1]。白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫、遺傳、氧化應(yīng)激、黑素細(xì)胞損傷、環(huán)境等均有關(guān)系，其中遺傳因素占重要作用。本文按照基因功能總結(jié)了近年來在白癜風(fēng)遺傳學(xué)方面的研究進(jìn)展。

1 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因

HLA基因復(fù)合體位于6號(hào)染色體上，是人體最復(fù)雜的多態(tài)遺傳系統(tǒng)，與疾病的遺傳、免疫密切相關(guān)。

HLA在不同人群中均與白癜風(fēng)相關(guān)。在歐洲人群中，白癜風(fēng)與HLA-A基因附近的HLA-I類區(qū)域SNP相關(guān)，DNA序列分析確定該等位基因?yàn)镠LA-A* 02：01：01：01，可編碼多種自身抗原，為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)提供靶標(biāo)[2]。此外，Jin等[3]在歐洲早發(fā)型白癜風(fēng)人群中發(fā)現(xiàn)了HLA-II類區(qū)域rs145954018和rs9271597都位于轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子內(nèi)，與單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞中HLA-DQB1 mRNA和HLA-DQ蛋白的表達(dá)增加特異性相關(guān)。

在漢族人群中，我國(guó)學(xué)者利用全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association，GWAS)發(fā)現(xiàn)HLA-A*3001，HLA-B*1302，HLA-C*0602和HLA-DRB1*0701等與漢族人群白癜風(fēng)相關(guān)[4]。2018年，Yang等[5]利用前期GWAS數(shù)據(jù)，通過基因型填補(bǔ)法對(duì)中國(guó)漢族人群MHC區(qū)域進(jìn)行精細(xì)定位研究，發(fā)現(xiàn)3個(gè)新的白癜風(fēng)易感基因：HLA-DQB1*02：02，HLA-DQA1*02:01和HLA-DPB1*17:01，同時(shí)驗(yàn)證了4個(gè)先前報(bào)道的等位基因：HLA-A*30：01，HLAB 13:02，HLA-C*06:02和HLA-DRB1 * 07:01。

在日本人群中的GWAS發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)與HLA-I類基因6個(gè)SNP(rs 3823355，rs 6904029，rs 9366752，rs 6909253，rs9261394，rs3823375)顯著相關(guān)。其中rs9261394關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[6]。

2 非HLA區(qū)域免疫調(diào)節(jié)基因

IL-1B、NPY和NLRP1：IL-1B基因編碼的白介素-1B(interleukin1B，IL-1B)是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1的主要形式。NPY基因編碼的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)是中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)肽之一，可與B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)的Y1受體結(jié)合，在誘導(dǎo)免疫應(yīng)答中起重要作用。Laddha等[7]通過限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)法(restriction fragment length polymorphism polymerase chain reaction，PCR-RFLP)對(duì)NPY、IL-1B進(jìn)行SNP基因分型，發(fā)現(xiàn)攜帶NPY 399T/C，+1128T/C和IL-1B 511C/T位點(diǎn)的印度人群，患白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加。NLRP1炎性體促進(jìn)IL-1B的分泌，導(dǎo)致下游炎癥反應(yīng)，與白癜風(fēng)、艾迪森病、1型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫疾病發(fā)病相關(guān)。Li等[8]通過Meta分析發(fā)現(xiàn)NLRP1 rs12150220 多態(tài)性可能是歐洲人群白癜風(fēng)易感因素。

PTPN22：PTPN22基因編碼淋巴蛋白酪氨酸磷酸酶，是T細(xì)胞活化和發(fā)育的調(diào)節(jié)因子。有研究通過PCR-RFLP法檢測(cè)到+1858C/T多態(tài)性與墨西哥人群白癜風(fēng)易感性相關(guān)，可能與活動(dòng)性白癜風(fēng)的發(fā)病相關(guān)[9]。

FOXP3：FOXP3基因編碼的Foxp3是叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子家族中成員，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cell，Treg)的標(biāo)志性分子。FOXP3位于染色體Xp11-23上，其基因多態(tài)性的改變導(dǎo)致Treg細(xì)胞缺乏或功能障礙，引起黑素細(xì)胞特異性T淋巴細(xì)胞分泌多種炎性因子，介導(dǎo)白癜風(fēng)的發(fā)生。Song等[10]通過PCR-SSP法鑒定出其rs2232365 GG和rs3761548 AA基因型顯著增加白癜風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

IFIH1：在歐洲人群中，通過GWAS發(fā)現(xiàn)IFIH1與白癜風(fēng)相關(guān)，是其保護(hù)性基因。IFIH1位于染色體2q24.2，編碼解旋酶C結(jié)構(gòu)域1誘導(dǎo)干擾素，作為模式識(shí)別受體發(fā)揮作用，激活先天免疫反應(yīng)，在白癜風(fēng)的自身免疫反應(yīng)觸發(fā)中發(fā)揮核心作用[11]。

除此之外，尚有許多其他免疫調(diào)節(jié)相關(guān)基因參與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展，如CD80表達(dá)產(chǎn)物可激活B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，共刺激T細(xì)胞的活化，被認(rèn)為參與白癜風(fēng)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性反應(yīng)[12]；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了其他免疫相關(guān)基因如CTLA-4，TICAM1，PTPRC，UBE2E2，PTPN1，IRF3，IL1RAPL1，F(xiàn)ARP2，NRROS，CPVL，ARID5B等與白癜風(fēng)相關(guān)[13]。

3 黑素細(xì)胞相關(guān)基因

黑素細(xì)胞是位于皮膚基底層的樹突樣細(xì)胞，其產(chǎn)生、輸送到周圍角質(zhì)形成細(xì)胞的黑色素決定皮膚和毛發(fā)的顏色。黑素細(xì)胞損傷是白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制之一，因此影響黑素細(xì)胞活性或黑素生成的基因被認(rèn)為與白癜風(fēng)發(fā)病相關(guān)。

TYR：位于染色體11q14.3上，編碼酪氨酸酶，酪氨酸酶是影響黑色素合成的限速酶，也是白癜風(fēng)的主要特異抗原。rs1126809和rs1042602是歐洲人群中白癜風(fēng)患者的常見TYR多態(tài)性位點(diǎn)。Cavalli等[14]通過GWAS數(shù)據(jù)基因填補(bǔ)及部分區(qū)域測(cè)序方法，發(fā)現(xiàn)了三個(gè)新的SNP位點(diǎn)rs1393350、rs1126809和rs1393350與白癜風(fēng)相關(guān)。

KIAA1005、DNAH5和STRN3：在韓國(guó)人群通過GWAS發(fā)現(xiàn)，這3個(gè)基因可能與白癜風(fēng)的發(fā)病相關(guān)。KIAA1005位于染色體16q12.2，其D1264N變異使氨基酸天冬氨酸殘基變?yōu)樘於０?，?dǎo)致黑素細(xì)胞或角質(zhì)形成細(xì)胞中纖毛缺陷。DNAH5位于染色體5p15.2，A12658G變異使氨基酸蘇氨酸殘基變?yōu)楸彼釟埢?。STRN3位于染色體14q12上，T1376C變異使氨基酸天冬酰胺殘基變?yōu)榻z氨酸殘基，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞的鈣攝入缺陷，可能與白癜風(fēng)發(fā)展相關(guān)[15]。

AHR：編碼的芳烴受體(aromatic hydrocarbon receptor ，AHR)是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，AHR激活可增加黑素細(xì)胞中TYR和TYRP的表達(dá)來刺激黑色素生成。而在白癜風(fēng)患者的表皮中發(fā)現(xiàn)AHR表達(dá)顯著下降，提示AHR的突變或功能障礙可能與白癜風(fēng)有關(guān)。Wang等[16]在漢族人群通過生物信息學(xué)分析及血清學(xué)相關(guān)因子檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AHR rs10249788中T等位基因通過促進(jìn)其與轉(zhuǎn)錄因子SP1的相互作用可以增加AHR轉(zhuǎn)錄活性，降低白癜風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

ZMIZ1：位于10q22染色體上，編碼鋅指蛋白MIZ 1型及活化STAT蛋白質(zhì)抑制劑相關(guān)成員。Sun等[17]通過基因填補(bǔ)及基因分型的方法，發(fā)現(xiàn)ZMIZ1是白癜風(fēng)的候選基因，可能通過參與黑素細(xì)胞的發(fā)育、功能和存活，及通過TGF-β/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)抑制免疫作用，在白癜風(fēng)發(fā)病中發(fā)揮作用。

CDH1：編碼E-鈣黏蛋白(cadherin，CDH1)，與黑素細(xì)胞黏附相關(guān)。Tarle等[18]通過候選基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，CDH1 rs10431924中攜帶T等位基因人群白癜風(fēng)患病率顯著高于攜帶C等位基因人群，尤其是合并其他自身免疫性疾病的情況下。

4 細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性基因

研究發(fā)現(xiàn)黑素細(xì)胞和其他皮膚細(xì)胞間的相互作用也可以導(dǎo)致白癜風(fēng)的發(fā)病。一些參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、炎癥和細(xì)胞毒性反應(yīng)的基因，可能參與白癜風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展。GZMB編碼的顆粒酶B是一種絲氨酸蛋白酶，可激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞，直接誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡；或水解自身抗原，暴露出可能引發(fā)自身免疫過程的抗原表位。歐洲人群GWAS 研究發(fā)現(xiàn)GZMB與白癜風(fēng)發(fā)病相關(guān)，漢族人群遺傳關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)GZMB rs8192917與白癜風(fēng)發(fā)病存在顯著關(guān)聯(lián)[19，20]。

GWAS顯示CASP7 rs3814231與白癜風(fēng)有關(guān)。CASP7位于染色體10q25.3，編碼半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族中的胱天蛋白酶7，并在細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的執(zhí)行階段起核心作用[21]。有研究通過PCR-RFLP法發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因(angiotensin converting enzyme,ACE)的插入/缺失(I/D)多態(tài)性與埃及人群白癜風(fēng)相關(guān)[22，23]。ACE多態(tài)性與炎癥介質(zhì)IL-6和/或血清亞硝酸鹽誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性之間存在關(guān)聯(lián)。血清IL-6和亞硝酸鹽作為細(xì)胞毒性劑在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

5 氧化應(yīng)激相關(guān)基因

白癜風(fēng)是一種獲得性表皮色素的喪失，氧化應(yīng)激是白癜風(fēng)病理生理學(xué)的主要理論之一?；钚匝踉诤谒丶?xì)胞損傷中起重要作用，堿基切除修復(fù)是消除活性氧物質(zhì)誘導(dǎo)DNA損傷的主要途徑，其中脫嘌呤嘧啶核酸內(nèi)切酶 (apurinic/apyrimidinic endonuclease，APE1)在這一途徑中起關(guān)鍵作用。Wei等[24]的研究表明APE1-Asp148Glu多態(tài)性加重了黑素細(xì)胞的氧化應(yīng)激，與漢族人群白癜風(fēng)遺傳易感性相關(guān)。谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase ，GST)是一種多基因酶系列，可以解毒氧化應(yīng)激產(chǎn)物。據(jù)報(bào)道GSTM1/T1無義基因型可能與白癜風(fēng)相關(guān)[25]。

最近有研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者的總同型半胱氨酸(total homocysteine，tHcy)升高，Hcy可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激促進(jìn)白癜風(fēng)中的黑素細(xì)胞凋亡。亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)、胱硫醚-β-合酶(cystathionine βsynthase，CBS)、蛋氨酸-合酶-還原酶(methionine synthase reductase，MTRR)是調(diào)節(jié)Hcy代謝的主要酶之一。研究顯示MTHFR C677T，CBS I278T和MTRR A66G多態(tài)性可能通過影響MTHFR活性和tHcy水平而影響白癜風(fēng)的發(fā)展[26]。

綜上所述，鑒定與白癜風(fēng)相關(guān)的易感基因?yàn)殛U明其發(fā)病機(jī)制奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。這些基因主要參與編碼免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和黑素細(xì)胞功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)共同構(gòu)成一個(gè)密集網(wǎng)絡(luò)，反映出與白癜風(fēng)疾病發(fā)展相關(guān)的諸多通路與可能機(jī)制。