付芳梅 羅時輝 王鷹 章躍平 徐安 莊瑩 孟潔 李佳瑋

（1江西省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科 南昌330006；2南昌大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 江西南昌330004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，它的臨床發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢[1]?；熢谌橄侔┲委熤姓加兄匾牡匚弧；熜Ч黠@，但隨之而來的是化療后引起患者免疫功能低下，致使患者不能耐受繼續(xù)化療，從而嚴(yán)重影響臨床療效。復(fù)方苦參注射液由苦參和土茯苓提取物組成，主要成份為苦參堿、氧化苦參堿等多種生物堿，不但有抗腫瘤作用，還有免疫調(diào)節(jié)作用[2]。多個臨床研究表明復(fù)方苦參注射液治療乳腺癌患者化療后免疫功能低下有著較好的療效，但由于研究的樣本量較小，不能提供足夠的檢驗效能。本研究于各數(shù)據(jù)庫查找2018年2月之前的復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對乳腺癌患者免疫功能影響的臨床觀察性研究，采用Meta分析方法，客觀評價復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對乳腺癌患者免疫功能的影響，以便為臨床醫(yī)師用藥提供進(jìn)一步依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型為隨機對照研究，文種僅限中文和英文。研究對象為接受化療的乳腺癌患者；（2）干預(yù)措施：治療組在化療基礎(chǔ)上使用復(fù)方苦參注射液治療，對照組僅給予化療；（3）結(jié)局指標(biāo)：T淋巴細(xì)胞亞群水平，具體為 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無本研究關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；（2）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（3）復(fù)方苦參注射液非靜脈注射，而經(jīng)由其他途徑注射，如穴位注射；（4）無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（5）語種為中文和英文外的文獻(xiàn)；（6）非臨床隨機對照試驗，如動物實驗、基礎(chǔ)研究、綜述、回顧性研究等；（7）若同一研究經(jīng)多次發(fā)表，僅保留樣本量最大且信息最全的1篇。

1.2 文獻(xiàn)檢索 計算機智能檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、維普、CNKI、CBM 和萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“復(fù)方苦參注射液、乳腺癌、乳腺惡性腫瘤、巖舒注射液、化療、乳癌，英文檢索詞是“yan shu injection、fu fang ku shen injection、yan shu zhu she ye、fu fang ku shen zhu she ye、breast carcinoma、breast cancer”，檢索時間為以上數(shù)據(jù)庫建庫至2018年2月1日。

1.3 質(zhì)量評價 使用改良后的Jadad評分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。由兩位研究者獨立完成，若遇到爭議，由第三方解決。先讀取文章題目和摘要，排除無關(guān)聯(lián)研究和非臨床試驗性研究，再讀取余下文章的全文，以明確是否納入。

1.4 資料提取 提取數(shù)據(jù)包括：基本信息、第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表時間、病例觀察數(shù)；干預(yù)措施：藥物名字和化療方案；結(jié)局指標(biāo)：外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）。

1.5 偏倚風(fēng)險評估 采用Cochrane系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)推薦的偏移風(fēng)險評估工具[3]評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，具體內(nèi)容包括：（1）是否隨機分配和隨機分配的方法；（2）分配有無隱藏；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出的人及理由描述；（5）有無選擇性報告結(jié)果；（6）其他偏倚來源。針對上述6條采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）進(jìn)行評價。由兩位研究者對納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評定，如遇分歧，通過商討或請第3位研究者決定。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)下載的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用卡方檢驗對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.10，I2≤50%，異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；否則，指標(biāo)提示異質(zhì)性大，則進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，分析異質(zhì)性來源，并采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。計量資料以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及95%CI為效應(yīng)量。假如數(shù)據(jù)無法合并就采用描述性分析。由于最終納入研究的文獻(xiàn)較少，采用失安全系數(shù)法定量分析有無發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照制定好的檢索策略，檢索到文獻(xiàn)489篇。利用EndNote X 6.3軟件篩選不符合文獻(xiàn)，最后納入9篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)[4～12]，共655例患者。見圖1及圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 檢索策略

2.2 納入研究的基本特征和納入研究偏倚風(fēng)險評價 納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2及圖3。

表1 納入文獻(xiàn)基線資料

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價表

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CD4+對7項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗分析，I2=96%，P＜0.000 01，表明異質(zhì)性大，故用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示復(fù)方苦參注射液組患者治療后 CD4+高于對照組（P＜0.000 01），SMD=5.36，95%CI=（2.03，4.37）。見圖 4。

圖4 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案與單純化療CD4+%Meta分析

2.3.2 CD8+對6項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗分析，I2=98%，P＜0.000 01，亦表明異質(zhì)性大，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=4.88，95%CI=（2.40，5.62）]，復(fù)方苦參組患者CD8+明顯高于對照組。見圖5。

圖5 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案與單純化療CD8+%Meta分析

2.3.3 CD4+/CD8+對4項研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗分析，I2=81%，P=0.01，說明異質(zhì)性大，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示復(fù)方苦參注射液組患者治療后CD4+/CD8+高于對照組，SMD=1.82，95%CI=（1.04，2.59），兩組患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）。見圖 6。

圖6 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療方案與單純化療CD4+%/CD8+%Meta分析

2.3.4 亞組分析結(jié)果 按照化療方案進(jìn)行亞組分析。見表3。

表3 亞組分析結(jié)果匯總

2.3.5 敏感性分析 逐個剔除其中任一項研究，對剩下研究重新做Meta分析，將新的合并效應(yīng)值與未剔除前的結(jié)果進(jìn)行比較分析。結(jié)果表明各指標(biāo)的敏感性分析與原結(jié)果差別較大，穩(wěn)定性較差。見表4。

表4 敏感性分析結(jié)果匯總

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 本次Meta分析3個結(jié)局指標(biāo)納入研究數(shù)最多的僅8項，不適合作漏斗圖，故計算失安全系數(shù)以定量分析發(fā)表偏倚情況。CD4+（Nfs 0.05=3231.475，5k+10=45）；CD8+（Nfs0.05=5824.368，5k+10=45）；CD4+/CD8+（Nfs0.05=264.8，5k+10=30），失安全系數(shù)越大，發(fā)表偏倚越小，表明結(jié)果穩(wěn)定性越好，此結(jié)果無明顯偏倚。

3 討論

乳腺癌是一種全身性疾病，大多數(shù)患者無論年齡大小，淋巴結(jié)受累情況如何，激素受體陰性或陽性，均可從化療中獲得一定益處。蒽環(huán)類藥物在乳腺癌化療中占據(jù)重要地位，但該類藥物有導(dǎo)致患者免疫功能低下、骨髓抑制、脫發(fā)及消化系統(tǒng)癥狀等毒副作用，嚴(yán)重時甚至限制化療的繼續(xù)進(jìn)行。乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇。宋代《婦人良方大全》最早提出“乳巖”病名，曰：“初起內(nèi)結(jié)小核，或如鱉棋子，不赤不痛，積之歲月漸大，峻巖崩破如熟石榴，或內(nèi)潰深洞，血水滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧虛，名曰乳巖”[13]。許多中醫(yī)文獻(xiàn)中認(rèn)為，正氣不足是乳腺癌發(fā)生的內(nèi)在因素，而化療后患者更是氣血虛弱，免疫力下降。中醫(yī)中藥辨證論治可有效緩解化療患者的痛苦。

復(fù)方苦參注射液（巖舒注射液）是純中藥復(fù)方制劑，主要成分為苦參、土茯苓、山慈菇等[14]?？鄥⑶鍩嵩餄?，土茯苓、山慈菇清熱解毒，因而復(fù)方苦參注射液可在化療藥物治療惡性腫瘤同時，又緩解和減輕了化療藥物的熱毒之性，從而有效減輕化療藥物的副作用?，F(xiàn)代研究亦表明，復(fù)方苦參注射液由苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿、槐碇堿、苦參黃酮、槐胺堿、土茯苓皂苷等成分組成[15]，具有抗腫瘤，調(diào)節(jié)機體免疫功能的作用[16～17]。化療是目前治療乳腺癌的一種主要方法，雖能有效控制腫瘤，但也相應(yīng)的帶來一系列毒副反應(yīng)，如患者出現(xiàn)免疫功能低下，使得化療延遲甚至是終止，達(dá)不到預(yù)期的治療目的。為此，一些研究者就復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對乳腺癌免疫功能的影響進(jìn)行了臨床觀察。

本研究對復(fù)方苦參注射液與化療聯(lián)合治療對乳腺癌患者免疫功能的影響進(jìn)行Meta分析，研究結(jié)果表明，相比于單純化療，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能提高患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。按照化療方案不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明各種化療方案均能提高乳腺癌患者免疫力，敏感性分析表明各指標(biāo)敏感性分析與原結(jié)果差距較大，穩(wěn)定性差，結(jié)論的可信度一般。從發(fā)表偏倚的失安全系數(shù)結(jié)果可以看出結(jié)論受發(fā)表偏倚的影響不大。綜上，對于提高乳腺癌患者免疫力，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療。

本系統(tǒng)評價存在局限性：（1）僅納入9項研究，納入研究數(shù)量較少，納入Meta分析的指標(biāo)相應(yīng)少；（2）納入原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高；（3）各研究入組的患者接受的化療方案不一致；（4）文中均未描述是否實施分配隱藏和盲法，造成研究結(jié)果的相似，導(dǎo)致結(jié)果可能不準(zhǔn)確；（5）僅檢索了已發(fā)表文獻(xiàn)，未納入灰色文獻(xiàn)，可能會在一定程度上影響Meta分析結(jié)果。今后應(yīng)進(jìn)行大樣本，多中心，正確實施盲法，嚴(yán)格按照分配隱藏的臨床研究，檢索灰色文獻(xiàn)，從而提高文獻(xiàn)質(zhì)量，減少偏倚的發(fā)生和提高研究結(jié)果的可信度，為臨床醫(yī)師制定更為合理、安全的治療策略提供參考。