何 芳 尹志強(qiáng)

膿皰型銀屑病可分為泛發(fā)性膿皰型銀屑病(GPP)及掌跖膿皰型銀屑病(PPP)。其確切病因尚未清楚，目前認(rèn)為是在遺傳、環(huán)境、感染以及免疫等多種因素作用下所導(dǎo)致的。免疫因素中，Th17細(xì)胞及白介素-23(IL-23)/白介素-17(IL-17)反應(yīng)軸和Th1細(xì)胞，IL-12，TNF-α及干擾素-γ反應(yīng)軸在銀屑病發(fā)病機(jī)制中處于關(guān)鍵地位。目前治療方法主要包括系統(tǒng)使用阿維A酸、環(huán)孢素和甲氨喋呤(MTX)，以及光化學(xué)療法(PUVA)和局部治療。但并非所有患者對(duì)上述治療都有效。最近國(guó)際上報(bào)道了一些運(yùn)用生物制劑來(lái)治療膿皰型銀屑病的臨床研究。生物制劑主要通過(guò)阻斷上述反應(yīng)軸中某個(gè)途徑來(lái)發(fā)揮作用。相比較傳統(tǒng)治療方法，生物制劑具有靶向治療作用，符合現(xiàn)在所倡導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療理念；對(duì)比全身治療，其不良反應(yīng)小，起效快，但價(jià)格昂貴也是其主要缺點(diǎn)。目前治療膿皰型銀屑病的生物制劑主要分為以下類型：①抑制T細(xì)胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠單抗(efalizumab)；②TNF-α抑制劑：阿達(dá)木單抗(adalimumab)，英夫利昔單抗(infliximab)和依那西普(etanercept)；③IL-12/IL-23p40單抗：優(yōu)特克單抗(ustekinumab)；④IL-23p19單抗：guselkumab；⑤IL-17A抑制劑：蘇金單抗(sekukinumab)和ixekizumab；⑥IL-17RA單抗：brodalumab；⑦IL-2受體抑制劑：basiliximab；⑧PDE-4抑制劑：apremilast。

1 抑制T細(xì)胞活性：阿法西普(alefacept)和依法利珠單抗(efalizumab)

阿法西普是人類白細(xì)胞功能相關(guān)抗原3(LFA3)與淋巴細(xì)胞抗原CD2結(jié)合的細(xì)胞外部分與人免疫球蛋白IgG重鏈的鉸鏈區(qū)和穩(wěn)定區(qū)(CH2和CH3)部分融合而成的二聚體蛋白。經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，阿法西普主要用于治療嚴(yán)重類型的銀屑病。阿法西普能與T細(xì)胞上的共刺激分子CD2結(jié)合，阻斷T細(xì)胞活化，誘導(dǎo)效應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。一項(xiàng)評(píng)估阿法西普在PPP中的有效性及每周30mg劑量的安全性[1]的臨床研究結(jié)果表明，PPP患者的銀屑病嚴(yán)重度(PSI)和醫(yī)師全面評(píng)估指標(biāo)(PGA)評(píng)分均有所改善，大部分改善出現(xiàn)在用藥10周后，CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，不良反應(yīng)大多為感染，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。綜上所述，每周30 mg的阿法西普對(duì)PPP有一定療效，且大多患者能夠耐受。

依法利珠單抗主要通過(guò)與白細(xì)胞功能相關(guān)抗原LFA-1的亞單位CS11a結(jié)合，阻斷LFA-1與抗原呈遞細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和活化的角質(zhì)形成細(xì)胞上細(xì)胞間黏附分子(ICAM)的結(jié)合，從而阻斷T細(xì)胞活化的第二信號(hào)以及T細(xì)胞遷移到外周皮膚組織發(fā)揮作用。Wozel等[2]報(bào)道1例PPP患者，局部治療無(wú)效，因不良反應(yīng)停用延胡索酸酯、糖皮質(zhì)激素、阿維A酸和環(huán)孢菌素，對(duì)MTX不敏感，初期對(duì)英夫利昔單抗治療有反應(yīng)，后因復(fù)發(fā)而停藥。使用依法利珠單抗治療11周后，患者皮損明顯消退。依法利珠單抗治療68周后病情無(wú)復(fù)發(fā)。

2 TNF-α抑制劑：阿達(dá)木單抗(adalimumab)，英夫利昔單抗(infliximab)和依那西普(etanercept)

阿達(dá)木單抗為全球第一個(gè)完全人源化的TNF-α單克隆抗體。阿達(dá)木單抗作為抗TNF-α的全人源性IgG1單克隆抗體，可與游離的TNF-α以及膜結(jié)合型TNF-α特異性結(jié)合，阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF受體p55及p75的相互作用。Matsumoto等[3]報(bào)道4例使用英夫利昔單抗治療失敗的GPP患者，使用阿達(dá)木單抗治療取得好轉(zhuǎn)。其中1例患者在英夫利昔單抗治療失敗后改用優(yōu)特克單抗治療，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。這可能因本病例的致病因素傾向于抗TNF-a治療而非抗IL-12/23治療。還有研究表明，一例患有嚴(yán)重膿皰型銀屑病的13歲女孩，在英夫利昔、依那西普治療失敗后使用阿達(dá)木單抗治療取得成功[4]。然而，也存在使用阿達(dá)木單抗治療強(qiáng)直性脊柱炎后誘發(fā)膿皰型銀屑病的報(bào)道[5]。

英夫利昔單抗是一種抗TNF-α的嵌合單克隆抗體，能阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體p55和p57蛋白結(jié)合，使TNF-α喪失生物活性。 Kawakami等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，2例GPP患者，因抗英夫利昔單抗抗體(ATI)產(chǎn)生，導(dǎo)致英夫利昔單抗治療失敗。使用阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX治療，成功控制住難治性GPP[6]。阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX使用，可能有助于穩(wěn)定阿達(dá)木單抗的療效。同樣，也有使用英夫利昔單抗成功治療兒童嚴(yán)重性GPP的報(bào)道[7]。

依那西普是全人源性的可溶性TNF，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制TNF-α與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，使TNF-α的生物活性喪失，經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療對(duì)其他銀屑病治療無(wú)效的兒童或青少年中度至重度斑塊型銀屑病。有報(bào)道表明，依那西普用于治療青少年GPP和頑固性PPP中都有效[8,9]。

綜上所述，TNF-α抑制劑主要通過(guò)阻斷TNF-α，使TNF-α的生物活性喪失而發(fā)揮治療膿皰型銀屑病的作用；TNF-α抑制劑對(duì)膿皰型銀屑病有一定療效，值得注意的是，在一些情況下(如治療強(qiáng)直性脊柱炎)，也有誘發(fā)膿皰型銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)。

3 IL-12/IL-23p40單抗：優(yōu)特克單抗(ustekinumab)

銀屑病的發(fā)生與Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路有關(guān)，而優(yōu)特克單抗通過(guò)靶向性結(jié)合IL-12/23p40亞單位，從源頭阻止炎癥細(xì)胞向Th1和Th17細(xì)胞分化，從而達(dá)到治療銀屑病的效果。優(yōu)特克單抗除了在環(huán)形膿皰型銀屑病中有效[10]之外，在PPP和GPP中也有一定的療效[11,12]。9例PPP患者，使用優(yōu)特克單抗治療24周后，2例患者得到了完全緩解，4名患者銀屑病區(qū)域嚴(yán)重指數(shù)(PASI)得到75%的改善，除局部注射反應(yīng)外，未見(jiàn)任何不良反應(yīng)[12]。然而，也存在使用優(yōu)特克單抗治療后加重膿皰型銀屑病的報(bào)道。假設(shè)TNF抑制劑誘導(dǎo)的銀屑病樣病變的發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞因子平衡的破壞，使得在基因易感人群中，漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞以無(wú)對(duì)抗的方式產(chǎn)生干擾素-α。而優(yōu)特克單抗能與IL-12和IL-23的共享p40蛋白亞基結(jié)合，阻斷他們與細(xì)胞表面受體的相互作用，從而降低IL-23和Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的TNF-α水平，使干擾素-α水平上升，從而引起反常性膿皰銀屑病[13]。

4 IL-23p19單抗：guselkumab

Guselkumab是一種人源性單克隆抗體，通過(guò)與IL-23的p19亞基結(jié)合而特異性地抑制細(xì)胞內(nèi)和下游信號(hào)通路。IL-23在Th細(xì)胞的穩(wěn)定、存活以及IL-17A的產(chǎn)生中起到核心作用，IL-17A是一種促炎細(xì)胞因子，涉及到銀屑病發(fā)病機(jī)制。據(jù)報(bào)道，在GPP患者中，血清IL-17A水平明顯升高。Guselkumab治療GPP患者(10例)的有效性和安全性的試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)持續(xù)52周，guselkumab治療GPP患者取得成功。到第16周，治療成功的GPP為77.8%(7/9)。最常報(bào)道的不良反應(yīng)為鼻咽炎，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥[14]。

5 IL-17A抑制劑：蘇金單抗(sekukinumab)和ixekizumab

蘇金單抗主要通過(guò)抑制IL-17A而發(fā)揮作用。有多篇報(bào)道蘇金單抗在GPP和PPP中都有療效的研究。一例患有GPP的6歲男孩，存在IL-36RN純合突變。前期阿維A酸、甲氨喋呤、環(huán)孢素A、依那西普和阿達(dá)木單抗治療無(wú)好轉(zhuǎn)，后單用蘇金單抗治療取得成功[15]。這是首例單獨(dú)使用蘇金單抗成功治療青少年GPP的案例。蘇金單抗也會(huì)誘發(fā)反常性膿皰型銀屑病[16]。Imafuku等學(xué)者在一項(xiàng)多中心、單側(cè)、開(kāi)放性3階段研究的試驗(yàn)中評(píng)估了蘇金單抗在日本GPP患者中的有效性和安全性。共12例GPP患者納入研究，1例患者因治療方案偏差而終止治療。第16周，10例患者臨床療效總評(píng)量表最終評(píng)估為“極大改善”(9例)或“明顯改善”(1例)，10例患者達(dá)到了PASI 75。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為鼻咽炎和蕁麻疹，2例患者出現(xiàn)肝損傷和上消化道出血，無(wú)死亡報(bào)道[17]。

Ixekizumab屬于IL-17A抑制劑。Hidehisa SAEKI 等學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)為期52周的開(kāi)放性3階段試驗(yàn)。研究表明，Ixekizumab 治療日本斑塊型銀屑病患者中療效和耐受性良好，觀察到在紅皮病性銀屑病，GPP和銀屑病關(guān)節(jié)炎中也有療效[18]。據(jù)報(bào)道，secukinumab有6例，ixekizumab有1例，成功治療無(wú)IL-36RN突變的GPP，平均治療12.9個(gè)月[19]。然而，關(guān)于IL-36RN的突變是否影響藥物的療效，目前還沒(méi)有相關(guān)的研究。

6 IL-17RA單抗：brodalumab

Th-17細(xì)胞優(yōu)先產(chǎn)生IL-17，IL-17A,IL-17F,IL-17A/F異二聚體和IL-17E(IL-25)共用一個(gè)受體IL-17RA，IL-17RA主要用于胞內(nèi)信號(hào)傳遞。過(guò)量的IL-17信號(hào)在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。與其他臨床亞型和健康對(duì)照組相比，膿皰型銀屑病患者IL-17mRNA水平明顯升高。Brodalumab是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞來(lái)源的抗人類IL-17RA的免疫球蛋白G2單克隆抗體，能阻斷IL-17的生物活性，抑制炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一項(xiàng)為期52周開(kāi)放性的研究，評(píng)估了brodalumab對(duì)泛發(fā)性膿皰型銀屑病和銀屑病型紅皮病患者的療效和安全性。該研究共納入12例GPP患者， 10例患者完成了研究。結(jié)果顯示在第52周，11例GPP患者臨床整體改善印象(CGI)得到了改善。最常報(bào)道的不良反應(yīng)為鼻咽炎[20]。此外也有brodalumab治療其他類型銀屑病誘發(fā)膿皰型銀屑病的報(bào)道[21]，這可能與使用brodalumab治療，病情控制良好后，突然終止使用從而出現(xiàn)病情反彈有關(guān)。

7 IL-2受體抑制劑：basiliximab

Basiliximab是一種嵌合(人與鼠源)單克隆抗體，可直接阻止IL-2對(duì)T細(xì)胞的活化而發(fā)揮治療作用，其最初是作為一種用于移植病人的免疫抑制藥物發(fā)展而來(lái)。Basiliximab可選擇性與IL-2受體結(jié)合，IL-2受體由三個(gè)鏈(α、β、γ)組成，basiliximab與受體中α鏈結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)IL-2仍可通過(guò)與受體的β、γ鏈交聯(lián)而激活受體，因此basiliximab療效通常不完全，需聯(lián)合其他藥物治療。第一例使用basiliximab成功治療嚴(yán)重性膿皰型銀屑病和肢端膿皰病患者的報(bào)道表明[22]，basiliximab起效迅速，使用幾天內(nèi)就可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，短期研究(小于12個(gè)月)發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)與安慰劑對(duì)照組無(wú)差異。

8 PDE-4抑制劑：apremilast

Apremilast是一種于2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病的口服小分子磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑。Apremilast能增加免疫細(xì)胞內(nèi)循環(huán)腺苷一磷酸水平，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子TNF-α，干擾素-γ，IL-12和IL-23，CXCL9，CXCL10和CCL4水平降低，增加抗炎細(xì)胞因子及IL-10的水平，最終抑制炎癥反應(yīng)。Apremilast的藥動(dòng)學(xué)不受肝損害的影響，藥物不具有肝毒性。此外，apremilast并不禁用于患有活動(dòng)性感染和惡性腫瘤患者。因此apremilast成功治療1例合并有丙型肝炎、肝硬化(失代償)和轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌的GPP患者，這也是第一例用于治療GPP的報(bào)道[23]。

使用生物制劑治療膿皰型銀屑病尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在大多是經(jīng)驗(yàn)性治療。如使用同種生物制劑治療膿皰型銀屑病，療效可能不同甚至相反。如上文所示，英夫利昔單抗治療失敗，可能因產(chǎn)生抗英夫利昔單抗抗體，也可能是由于個(gè)體間發(fā)病機(jī)制的差異性，導(dǎo)致此例患者更適于其他類型的生物制劑治療。目前我們沒(méi)法比較各種生物制劑之間絕對(duì)的優(yōu)缺點(diǎn)。TNF-α抑制劑，IL-12/23抑制劑以及IL-17A抑制劑等都可能誘發(fā)或加重膿皰型銀屑病，這些都表明生物制劑對(duì)于膿皰型銀屑病不是絕對(duì)的正方向的治療。但在大多研究中，使用生物制劑治療膿皰型銀屑病都能取得成功。相比較傳統(tǒng)的治療方法，生物制劑具有靶向治療作用、起效快、不良反應(yīng)小，但價(jià)格昂貴也是其主要缺點(diǎn)。綜上所述，生物制劑對(duì)膿皰型銀屑病有一定的療效，且較安全。目前對(duì)于生物制劑治療膿皰型銀屑病的具體機(jī)制尚不清楚，這需要更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)研究。