馬文文 劉康

（江蘇省南京市中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院中藥藥理實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 211198）

隨著生活水平的提高，近幾年2型糖尿病患病人數(shù)逐年攀升，肥胖是造成2型糖尿病的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，而肥胖患者發(fā)展成糖尿病主要是由于機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，產(chǎn)生了胰島素抵抗。胰島素抵抗也與其它諸如血脂異常、高血壓、心血管等代謝紊亂疾病密切相關(guān)。越來(lái)越多的研究表明自噬在維持β細(xì)胞功能以及胰島素敏感性和胰島素靶向組織中起到重要作用[1]。但自噬活性在胰島素抵抗及高胰島素血癥中的作用和機(jī)制仍不甚明確，本文就自噬與胰島素抵抗的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行探討。

1.胰島素抵抗和自噬

1.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征，它是指胰島素作用的靶向組織（主要是肝臟、骨骼肌、脂肪）對(duì)胰島素的敏感性降低，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常狀態(tài)，致使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率下降[2]。

1.2 自噬

自噬是細(xì)胞內(nèi)的一種“自食”現(xiàn)象，通過(guò)膜包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等形成自噬體，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器的更新及循環(huán)利用。研究表明自噬異常會(huì)引起機(jī)體代謝紊亂，造成胰島素抵抗、糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松等[3]。自噬發(fā)生異?？赡苁翘悄虿⌒纬傻牟±頇C(jī)制之一。

2.胰島素抵抗與自噬的關(guān)系研究

2.1 自噬-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激氧化應(yīng)激途徑

自噬是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗之間的一個(gè)潛在連接點(diǎn)，在肥胖和糖尿病模型中已發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平上調(diào)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗的發(fā)生。當(dāng)未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白數(shù)量超過(guò)了蛋白酶體降解系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力，自噬就會(huì)被觸發(fā)清除這些蛋白，未折疊蛋白反應(yīng)與自噬共同構(gòu)成了一個(gè)重要的調(diào)節(jié)途徑保護(hù)細(xì)胞存活[4]。同樣，氧化應(yīng)激在胰島素抵抗發(fā)病中也占據(jù)重要作用，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，自噬上調(diào)能及時(shí)清除受損蛋白質(zhì)和細(xì)胞器維持細(xì)胞代謝平衡[5]。Liu等人研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充脂聯(lián)素可緩解Ad-KO小鼠高脂飲食誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，而野生小鼠肌肉中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ的表達(dá)升高及P62的表達(dá)降低表明高脂飲食可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，提示脂聯(lián)素誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生自噬及抗氧化的能力預(yù)防了高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠骨骼肌胰島素抵抗。LI等人發(fā)現(xiàn)2型糖尿病人相比糖耐量正常的人脂肪組織中自噬相關(guān)蛋白基因表達(dá)水平均明顯上調(diào)，離體脂肪組織加入自噬抑制劑后也觀察到自噬流的上升，衣霉素誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能部分通過(guò)IRE1-JNK途徑的上調(diào)激活自噬反應(yīng)，降低胰島素敏感性。進(jìn)一步闡明了在2型糖尿病脂肪組織和脂肪細(xì)胞中，自噬，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，胰島素信號(hào)三者之間存在交互作用[6]。

2.2 自噬-炎癥途徑

促炎癥信號(hào)途徑能抑制胰島素信號(hào)，慢性炎癥是肥胖的顯著特征，是造成胰島素抵抗的主要原因之一，而自噬對(duì)炎癥反應(yīng)能起到調(diào)節(jié)作用，在固有免疫和適應(yīng)性免疫中產(chǎn)生積極作用，維持機(jī)體炎癥反應(yīng)的平衡[7]。Lim等發(fā)現(xiàn)整體自噬缺陷Atg+/-_ob/ob小鼠相比Atg+/+_ob/ob小鼠，出現(xiàn)嚴(yán)重的糖耐受性，胰島素信號(hào)通路被破壞，產(chǎn)生嚴(yán)重的胰島素抵抗。同時(shí)檢測(cè)炎癥相關(guān)信號(hào)發(fā)現(xiàn)，脂肪相關(guān)的代表性炎癥因子也明顯升高，提示在自噬缺陷的條件下應(yīng)答代謝應(yīng)激，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，造成了胰島素抵抗和糖尿病的形成[8]。Kang等發(fā)現(xiàn)急性和慢性炎性刺激巨噬細(xì)胞致使其自噬下調(diào)，自噬阻斷使巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧顯著蓄積。巨噬細(xì)胞Atg7敲除小鼠在高脂喂養(yǎng)條件下，激活了促炎M1細(xì)胞因子和活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致Atg7-KO小鼠胰島素抵抗，提示巨噬細(xì)胞中的自噬通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化和活性氧的產(chǎn)生在維持胰島素的敏感性和葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著重要作用[9]。

2.3 線粒體自噬途徑

線粒體是細(xì)胞呼吸，葡萄糖代謝和活性氧產(chǎn)生的重要場(chǎng)所，線粒體功能受損就會(huì)導(dǎo)致活性氧的蓄積，降低機(jī)體對(duì)葡萄糖的耐受性和胰島素敏感性。線粒體自噬通過(guò)自噬體可以選擇性的吞噬掉受損或過(guò)剩的線粒體，調(diào)控線粒體質(zhì)和量的平衡[10]。據(jù)報(bào)道高脂喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)出現(xiàn)胰島β細(xì)胞線粒體自噬缺陷，高糖和糖脂毒性能夠破壞線粒體自噬，高糖刺激時(shí)，活性氧水平上升引起線粒體自噬超負(fù)荷從而造成受損線粒體的大量蓄積。Yang等人研究發(fā)現(xiàn)在LPS刺激的巨噬細(xì)胞模型中，PA刺激可使與線粒體降解相關(guān)的重要蛋白功能異常，致使線粒體自噬缺陷，受損線粒體活性氧蓄積引起了NLRP3依賴的炎癥反應(yīng)，從而引起胰島素抵抗，在其它細(xì)胞株和動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)了一致的結(jié)論，揭示了線粒體自噬缺陷導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生和后期2型糖尿病的形成。總之，線粒體自噬各方面的缺陷能打破β細(xì)胞等的正常功能，增大了糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，自噬作為細(xì)胞的一種防御機(jī)制，與胰島素抵抗之間的關(guān)系十分密切，明確胰島素抵抗與自噬的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的聯(lián)系可能為2型糖尿病的治療及預(yù)防提供新的方向和研究思路。