林慧

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 內(nèi)蒙古 赤峰 024005）

1.定義

微生物群是復(fù)雜系統(tǒng)的一部分，該系統(tǒng)包括所有微生物、細(xì)胞、抗菌肽、發(fā)光化合物以及它們之間的所有相互作用[1]。微生物群參與許多活動，如維生素的生產(chǎn)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，對抗病原菌，吸收營養(yǎng)，調(diào)節(jié)代謝紊亂[2]。細(xì)菌、病毒和真菌等微生物可以在胃腸道中生存，稱之為腸道微生物群，受遺傳、生活方式、飲食、抗生物治療等因素的影響[3]，是環(huán)境與宿主遺傳之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的失衡會導(dǎo)致細(xì)菌碎片內(nèi)部分散，促進(jìn)腸道通透性以及細(xì)菌和內(nèi)毒素在循環(huán)中易位，引起胰島素代謝相關(guān)組織炎癥和胰島素抵抗，這樣的微生態(tài)失衡在心血管和代謝性疾病的發(fā)病機制中也發(fā)揮著重要作用[4]。因此腸道微生物群可以被視為調(diào)節(jié)心血管代謝性疾病的切入點。

2.微生物與膽堿

腸道微生物由數(shù)十億個細(xì)胞組成，其中最重要的是屬于厚壁菌和放線菌的革蘭氏陽性菌，以及屬于梭菌屬、雙歧桿菌屬、乳酸菌屬、反芻球菌屬、鏈球菌屬和屬于擬桿菌屬、普氏菌屬、阿克曼氏的革蘭氏陰性菌[3]。腸道微生物的破壞也可能與多種病理改變有關(guān)：代謝綜合征、肥胖、糖尿病、腎臟疾病、心血管疾病、腫瘤和阿爾茨海默癥[5]。

腸道微生物通過酶的活性可以將膽堿轉(zhuǎn)化為TMA，這是一種有害的代謝物，以其強烈的氨氣味而聞名。TMA被吸收并傳輸?shù)礁闻K，在肝臟中可被FMO3快速解毒，轉(zhuǎn)化為三甲胺氧化物(TMAO)[6]。然而，腸道菌群將膽堿大部分轉(zhuǎn)化為TMA，可能會降低膽堿的生物利用度，影響極低密度脂蛋白的分泌，增加肝內(nèi)甘油三酯的積累，可導(dǎo)致肝臟脂肪變性[7]。研究表明TMAO水平與Ⅱ型糖尿病風(fēng)險顯著相關(guān)。隨著糖尿病的發(fā)生，腸道菌群的變化可能會影響宿主對胰島素的敏感性。

TMAO水平升高，與疾病的嚴(yán)重程度以及動脈粥樣硬化、慢性腎臟疾病和周圍動脈疾病患者相關(guān)[4]。TMAO產(chǎn)生促動脈粥樣硬化的巨噬細(xì)胞表型，影響巨噬細(xì)胞、腸道和肝臟中的膽固醇和甾醇代謝；還可以通過在動脈壁上形成泡沫細(xì)胞而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。高水平的TMAO會影響脂質(zhì)代謝，加劇炎癥反應(yīng)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙，血小板再活化，刺激血栓形成。此外，TMAO增加血小板在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度，因而導(dǎo)致血小板聚集和血栓形成的風(fēng)險加劇急性冠脈綜合征[8]。了解TMAO作用的分子機制，發(fā)現(xiàn)TMAO可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)的新機制和受體，對于闡明其在人類疾病發(fā)病機制中的作用具有更為廣泛的意義。

3.糖尿病，心血管疾病和微生物群

簡單地說，當(dāng)胰腺不能產(chǎn)生足夠的胰島素或機體不能很好的使用胰島素時，就會發(fā)生糖尿病。糖尿病是心血管疾病(CVD)的主要危險因素，而CVD也是成人糖尿病患者最常見的死亡原因。

糖尿病無論其對動脈粥樣硬化的影響如何，都與心臟結(jié)構(gòu)和功能的變化有關(guān)，從而導(dǎo)致心肌功能障礙，稱為代謝性心肌病[9]。Ⅱ型糖尿病和心力衰竭具有共同的胰島素抵抗特征，并伴有神經(jīng)激素系統(tǒng)級聯(lián)的激活：去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等。有證據(jù)表明心力衰竭患者心排血量減少導(dǎo)致腸道內(nèi)皮血流減少，腸道灌注不足可能導(dǎo)致黏膜缺血，細(xì)胞之間的連接逐漸惡化，從而增加腸壁通透性并加速通過血屏障[10]。因此，內(nèi)毒素、微生物代謝物和革蘭氏陰性菌等進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生的微生物易位，可能進(jìn)一步激活了細(xì)胞因子，并產(chǎn)生系統(tǒng)性炎癥，從而導(dǎo)致心衰的進(jìn)展。

在糖尿病患者中，TMAO被發(fā)現(xiàn)是心血管事件的重要標(biāo)志。血漿高TMAO水平與舒張功能障礙、發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。TMAO還可通過心室纖維化、擴張、壁變薄和射血分?jǐn)?shù)減少而引起心室重構(gòu)[11]。同樣的在膽堿和甜菜堿水平升高伴隨TMAO水平升高只會增加心血管疾病的風(fēng)險。過量攝入鹽也被認(rèn)為是心血管疾病的危險因素。高鹽攝入量與血漿中氧化三甲胺增加和尿中氧化三甲胺排泄減少有關(guān)，并且鹽攝入量的增加會影響腸道微生物組成[12]。這些研究增加了飲食和抗菌療法對心血管健康的重要性以及TMAO水平是治療干預(yù)的可能靶點。

4.治療

心血管疾病是世界范圍內(nèi)主要的死亡原因，作為一種干預(yù)機制，腸道微生物群的研究引起了人們的興趣，具有綜合的治療潛力。腸道微生物群在Ⅱ型糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，影響體重、促炎活性、膽汁酸代謝、胰島素抵抗和腸道激素調(diào)節(jié)[13]。我們可以通過抗生素管理、益生菌、益生菌或糞便移植調(diào)節(jié)腸道微生物群。

益生菌是一種對宿主有益的活的非致病性微生物。有益菌群的生長可降低心血管疾病和糖尿病的風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)益生菌是高膽固醇血癥的新療法[14]，刺激免疫應(yīng)答，提高乳糖耐受，具有抗炎作用，甚至調(diào)節(jié)肥胖引起的腸道疾病。另外糞便移植可降低肥胖、Ⅱ型糖尿病、胰島素抵抗和BMI升高的風(fēng)險[15]。

此外，3,3-二甲基-1-丁醇(3-dimethyl-1-butanol,DMB)是膽堿的類似物，通過抑制微生物酶抑制TMA的形成。DMB存在于某些香醋、紅酒以及一些橄欖和葡萄籽油中[16]。它可以促進(jìn)與血漿中低水平TMA和TMAO相關(guān)的微生物類型減少，也減少了動脈粥樣硬化病變。

5.結(jié)論

Ⅱ型糖尿病是一種復(fù)雜的代謝性疾病，伴隨胰島素抵抗和β細(xì)胞損傷導(dǎo)致的高血糖。由于在發(fā)展中國家肥胖癥的流行和維持西方生活方式人數(shù)的增加，該病擴散迅速。前瞻性研究表明糖尿病患者發(fā)展為心力衰竭和急性冠脈綜合征的危險性是普通人群的2～4倍，從而確定Ⅱ型糖尿病是中風(fēng)和心臟病的獨立危險因素。目前，還沒有臨床研究顯示調(diào)節(jié)微生物群對糖尿病及心血管疾病有作用。我們強調(diào)微生物群及其代謝產(chǎn)物參與糖尿病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)病機制。對其機制深入的了解將有助于早期發(fā)現(xiàn)有心血管危險的糖尿病患者，并制定治療方案，以延緩疾病的進(jìn)展。