衛(wèi)旭東

(甘肅省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 蘭州 730000)

甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，占全身惡性腫瘤的0.2%(男性)/1.0% (女性)。近年來，由于健康體檢的普及，甲狀腺B超成為常規(guī)體檢項目，甲狀腺結節(jié)的檢出率激增，無論是醫(yī)師、患者還是社會對甲狀腺結節(jié)的關注度多有上升。有研究[1]表明，一般人群中，應用甲狀腺超聲檢查，甲狀腺結節(jié)的檢出率可達20%～76%，這些結節(jié)中有5%～15%為惡性，即甲狀腺癌。甲狀腺微小癌是指直徑≤1.0 cm 的甲狀腺癌，由于絕大多數(shù)甲狀腺微小癌病理類型為乳頭狀癌，因此甲狀腺微小癌多指甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)。近年來，PTMC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。據(jù)報道，在美國1988～1989年PTMC占全部甲狀腺乳頭狀癌的25.0%，隨著健康體檢的普及和診斷技術的進步，20年后的2008～2009年該數(shù)據(jù)已躍升至39.0%[2]。甲狀腺癌中以PTMC的增長為主且增速最快，盡管其死亡率并無明顯增加，但占甲狀腺癌新發(fā)病例的50%以上，在甲狀腺癌治療中的權重明顯增加，數(shù)量之巨大，形式之緊迫，引起了同行的高度重視。

1 甲狀腺微小癌的診斷

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，甲狀腺微小癌是指腫瘤最大徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌。由于查體缺乏特異性，PTMC的首選影像學定性診斷方法為高分辨率超聲影像檢查，這一點已獲得幾乎所有學者的認可。在高分辨率超聲二維成像下，甲狀腺結節(jié)邊緣不光整、實性結構、極低回聲、微鈣化和邊緣為主型血供是判斷甲狀腺惡性微小結節(jié)的指標，其中邊界不光整、低回聲及極低回聲、縱橫比≤1、沙礫樣鈣化是判斷惡性TMC的重要診斷指標[3]。目前甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)分級系統(tǒng)(thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS)已被國內(nèi)許多醫(yī)院應用，對甲狀腺結節(jié)進行影像學的描述(改良TI-RADS分級系統(tǒng))，對結節(jié)的良、惡性判斷提供了較為統(tǒng)一的依據(jù)[4]。由于PTMC 有一定的頸側區(qū)淋巴結轉移率，日本學者甚至認為高達44.5%[5]。因此，除對多灶性PTMC進行分別定義，描述結節(jié)的位置和數(shù)量外，超聲檢查還應同時對頸部淋巴結情況進行評估；多灶 PTMC 的病灶更為微小，而且更容易出現(xiàn)包膜外侵犯。臨床中也發(fā)現(xiàn)，病灶數(shù)越多，合并雙側癌和淋巴結轉移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的風險就越大；對多灶 PTMC 超聲檢查應常規(guī)對雙側頸部淋巴結進行評估。超聲彈性成像和超聲造影是近年來在甲狀腺結節(jié)評估中常用的影像診斷新技術。超聲彈性成像技術是通過檢測組織間的硬度信息差異反映病變的特性，以剪切波速度值客觀評價病變的性質，彌補了二維超聲不能量化診斷甲狀腺結節(jié)的缺點；超聲造影可以較好地反映甲狀腺結節(jié)內(nèi)部的血流分布情況，對于提高PTMC的診斷準確率，二者均具有較高的應用價值[6]。CT、MRI和PET/CT也可作為診斷PTMC的檢查方法。有研究[7]表明，在甲狀腺CT成像中，甲狀腺結節(jié)形態(tài)不規(guī)則、咬餅征及增強后范圍縮小/模糊在PTMC 的診斷中具有重要價值，多種征象聯(lián)合出現(xiàn)可進一步提高PTMC診斷的特異度。18F-FDG PET/CT能夠反映甲狀腺結節(jié)攝取葡萄糖和葡萄糖的代謝狀態(tài)，對小結節(jié)的良、惡性鑒別具有一定的參考意義；但并非所有的PTMC都在18F-FDG PET中表現(xiàn)為陽性，相反，有些良性結節(jié)因代謝旺盛，也會攝取18F-FDG而表現(xiàn)為陽性。因此單純依靠18F-FDG PET顯像尚不能準確鑒別甲狀腺結節(jié)的良、惡性，無論是特異度、敏感度還是效價比均不及超聲檢查，因此CT、MRI和PET/CT不作為PTMC檢查的推薦項目。

B超下發(fā)現(xiàn)甲狀腺結節(jié)，為了進一步明確性質，可采用超聲引導下細針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)，可使PTMC術前診斷的準確率得到進一步的提高。目前對于PTMC行穿刺活檢的直徑標準尚存爭議。國內(nèi)《PIMC診斷與治療中國專家共識(2016版)》[4](簡稱《共識》)認為直徑≥5 mm可進行穿刺活檢。理論上，任何大小的結節(jié)均可進行穿刺活檢，但有研究表明，對最大徑5 mm的結節(jié)，穿刺的敏感度、特異度、陽性預測值準確率都較高。對于FNAB細胞學結果不確定的患者，檢測PTMC分子標志物可使診斷準確率得到進一步的提高?！豆沧R》推薦聯(lián)合檢測的分子標志物有BRAF、TERT、RAS、Pax8-PPAR、Galectin-3以及RET/PTC。研究也證實，術前BRAF檢測對手術方案的制訂、隨訪與復發(fā)評估都有較強的指導意義；對可疑頸部淋巴結轉移，檢測穿刺組織洗脫液甲狀腺球蛋白含量，可作為輔助的診斷方法。

2 PTMC的治療

大多數(shù)PTMC呈惰性生長，但少部分仍可以頸部淋巴結轉移或遠處轉移為首發(fā)癥狀，因此，關于PTMC的治療，仍缺乏統(tǒng)一而適合所有患者的方案，爭議的焦點主要在PTMC手術的必要性和手術范圍。

2.1 治療策略的選擇 由于大部分PTMC沒有臨床癥狀，呈惰性生長狀態(tài)，很少發(fā)展成為威脅生命的甲狀腺癌，有些患者甚至終身與腫瘤并存，即使部分患者出現(xiàn)頸淋巴結轉移或出現(xiàn)臨床癥狀，對患者生存率幾乎無影響，因此有學者提出，對于無癥狀、轉移風險小的PTMC可不予治療，密切觀察即可。該觀察理論首先由日本學者提出。觀察策略的提出給PTMC 的管理帶來了重大的理念更新, 主張用定期監(jiān)測下的觀察取代立即手術。理由：尸檢中PTMC 的檢出率高達2.3%～5.2%，而臨床顯性PTMC 的發(fā)病率僅有1/10 000，患病率相距甚遠，提示可能存在大量的臨床無害性PTMC[8]。近年來 PTMC增長的主要原因是甲狀腺B超的普及，使得原本可與患者相安無事的無害性 PTMC 被檢出，對這部分 PTMC手術治療有過度之虞。在2015版的美國甲狀腺學會甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南中，將需要行FNAC檢查的結節(jié)最大徑線的最低值由0.5 cm 提高至1 cm；而1 cm 以下的超聲可疑結節(jié)，如無甲狀腺外侵犯或超聲可疑淋巴結轉移，不推薦行FNAB，可行密切的超聲隨訪；對于極低危癌(如無臨床顯性轉移或局部侵襲且細胞學未提示高危亞型的 PTMC)，可考慮以監(jiān)測策略作為立即手術之外的另一選擇[2]。我國的《共識》對于低危的PTMC 患者，推薦嚴格選擇適應證，并充分結合隨訪條件與患者意愿的情況下，可考慮密切觀察。適應證如下：①腫瘤直徑<5 mm；②非病理學高危亞型PTMC；③無遠處轉移或淋巴結轉移；④腫瘤生長遠離甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯征象；⑤無甲狀腺癌家族史；⑥青少年或童年時期無頸部放射暴露史；⑦患者理解并可以積極配合。同時具備前6項者屬于低危PTMC，以上所有條件均滿足的患者建議密切觀察。值得注意的是，觀察策略并不是無任何干預的消極觀望，觀察也不是被動等待，而應對符合條件的低?；颊哌M行以頸部超聲檢查為主的定期監(jiān)測[9]，當出現(xiàn)疾病臨床進展或是患者改變意愿時，應及時轉換治療方案?！豆沧R》也認為，當密切觀察過程中出現(xiàn)以下情況，應轉變?yōu)槭中g治療：①腫瘤在原有基礎上直徑增大超過3 mm；②有臨床淋巴結轉移證據(jù)；③患者因故改變觀察策略，要求手術。

盡管大部分PTMC預后較為樂觀，但作為惡性腫瘤，仍有轉移、復發(fā)的風險。PTMC不是早期癌，也不等同于低危癌。任何晚期甲狀腺癌都是從PTMC發(fā)展而來，絕非一開始就是晚期癌。因此，有學者[10]提出，對PTMC應區(qū)分對待、分層管理、主動觀察、伺機干預。鑒于國內(nèi)就醫(yī)環(huán)境、醫(yī)療資源的分布狀態(tài)，患者的醫(yī)學素養(yǎng)以及社會、經(jīng)濟各方面權衡考慮，我國的《共識》認為PTMC手術治療的適應證如下：①有甲狀腺癌家族史的PTMC患者；②幼年時期曾有頸部射線暴露史；③高度懷疑或已確定有頸淋巴結轉移甚至遠處轉移的患者；④有癌灶侵犯鄰近組織的證據(jù)，如氣管、食管或喉返神經(jīng)等；⑤高細胞亞型、實體/島狀型、柱狀細胞亞型、嗜酸細胞亞型、彌漫硬化型等病理學高危亞型；⑥穿刺標本檢測BRAF基因突變陽性；⑦半年內(nèi)癌腫直徑增大>3 mm者。對于符合以上任一條高危因素的PTMC患者均應行手術治療。對于PTMC手術治療的相對適應證，《共識》建議如下：①癌灶直徑≥6 mm；②雙側癌或多灶癌；③患者對保守治療顧慮大，要求手術治療；④檢測促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平持續(xù)高于正常，提示腫瘤生長活躍。

2.2 原發(fā)灶的處理 因為大多數(shù)PTMC微小，生長緩慢，過度強調(diào)全/次甲狀腺切除，有過度治療之嫌?！豆沧R》建議腫瘤是否手術及手術方式應根據(jù)超聲二維成像特征、危險因素評估及腫瘤的組織學特征，結合各種術式的利弊、患者的意愿共同決定。PTMC臨床上推薦術式為病側腺葉及峽葉切除和全/近全甲狀腺切除術，不宜強調(diào)全甲狀腺切除；同時遵循腫瘤的治療原則，結合患者的病變特征，制訂個體化治療方案?！豆沧R》建議PTMC行病側甲狀腺腺葉及峽葉切除的適應證為：①PTMC的復發(fā)可能性??；②局限于一側腺葉內(nèi)的單發(fā)微小癌；③患者無甲狀腺惡性腫瘤家族史；④患者青少年或童年時期無頸部射線暴露史； ⑤無頸部淋巴結轉移和遠處轉移征象；⑥對側腺葉內(nèi)未發(fā)現(xiàn)結節(jié)。

部分PTMC需行全或近全甲狀腺切除術，相比部分切除，全或近全切除術具有以下優(yōu)勢：有利于術后進行放射性131I治療；可以最大限度保證原發(fā)灶和隱匿病灶切除徹底；便于術后觀察、隨訪腫瘤復發(fā)和轉移情況。《共識》建議全或近全甲狀腺切除術的適應證為：①患者有甲狀腺癌家族遺傳史；②幼年時期有頭頸部射線暴露史；③雙側腺葉均有癌，尤其是多灶癌；④有雙側頸部淋巴結轉移者，有遠處轉移(如骨、腦、腎等)的PTMC[11-12]，也應行全切，以利術后131I治療；⑤病變有腺體外侵犯，部分不能徹底切除病灶，術后需131I治療。全或近全切除的缺點是甲狀腺喪失功能，術后需要終身替代治療。對于其相對適應證，《共識》建議為：①有病灶腺葉同側，有頸部淋巴結轉移證據(jù)；②伴有可能復發(fā)的高危因素；③對側甲狀腺腺葉內(nèi)合并結節(jié)樣病灶；④高細胞亞型、彌漫硬化型、 柱狀細胞亞型、嗜酸細胞亞型、實體/島狀型等病理學高危亞型PTMC。

2.3 頸部淋巴結的處理 PTMC患者部分有淋巴結轉移，甚至可以是首發(fā)癥狀。有文獻[13-14]報道，cN0期PTMC的淋巴結轉移率高達20%～66%。其中，中央?yún)^(qū)淋巴結轉移率高達20.0%～65%[15]；病理診斷為T3、T4期病變的頸淋巴結轉移率分別為20.7%和7.2%，最易受累的是中央?yún)^(qū)淋巴結和頸側區(qū)淋巴結，轉移率分別為82.0%和21.2%[16]。研究證實，甲狀腺癌淋巴結轉移并不影響患者的存活率，但顯著增加了手術后的局部復發(fā)率；因此，術中妥善處理淋巴轉移顯得尤為重要。2015年版美國甲狀腺協(xié)會甲狀腺癌治療指南認為，如果患者有中央?yún)^(qū)淋巴結或對側淋巴結受累，則應進行甲狀腺全切及治療性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃；若經(jīng)活檢證實頸側淋巴結有轉移者，需進行治療性頸側淋巴結清掃術。部分專家認為，既然中央?yún)^(qū)淋巴結最易受累轉移，術中應常規(guī)進行中央?yún)^(qū)淋巴結預防性清掃；也有研究[17]認為，預防性Ⅵ區(qū)淋巴結清掃并不能降低PTMC的復發(fā)率，反而使喉返神經(jīng)及甲狀旁腺等重要結構損傷的概率增大。我國《共識》認為，術中在精細解剖、有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，因甲狀腺微小癌淋巴結轉移并不少見，故均應至少行病灶側Ⅵ區(qū)淋巴結清掃。中央?yún)^(qū)淋巴結清掃，既可明確疾病分期，又有利于術后指導治療和隨訪。對術前超聲檢查已提示可疑Ⅵ區(qū)淋巴結或頸側淋巴結轉移的患者，國內(nèi)外的治療指南均明確指出，應積極行Ⅵ區(qū)淋巴結清掃或同側頸側淋巴結清掃；對于中央?yún)^(qū)轉移淋巴結轉移數(shù)>3枚者，或淋巴結有結外侵犯者，或確定有甲狀腺被膜侵犯，或者癌灶位于甲狀腺上極可疑者，我國《共識》將其定義為頸側區(qū)淋巴結清掃的相對適應證。

2.4131I治療 PTMC多屬于早期腫瘤，大多數(shù)行一側腺葉+峽葉切除，全/近甲狀腺切除較少，故多不必要進行術后131I治療清除殘留甲狀腺組織 (131I清甲治療)，國內(nèi)《共識》也未將131I清甲治療作為PTMC術后的常規(guī)治療方法。但對合并轉移，尤其是遠處轉移的PTMC患者，131I治療可以消除轉移灶或殘留病灶，對降低PTMC復發(fā)大有裨益。《共識》認為，PTMC行全或近全甲狀腺切除術后，131I清甲的適應證為：①有遠處轉移灶者；②存在無法解釋的異常血清甲狀腺球蛋白持續(xù)升高者；③腫瘤未能完整切除，有殘留病灶者。

2.5 術后TSH抑制治療 PTMC術后行TSH抑制治療，可顯著降低腫瘤復發(fā)率。有研究[18]顯示，血清TSH水平是分化型甲狀腺癌(非微小癌)預后的獨立危險因素，而血清TSH與PTMC之間無明顯相關性。因此對于PTMC患者術后是否需行TSH抑制治療目前尚有爭議。

3 PTMC其他治療方式的選擇

腔鏡甲狀腺手術近年來發(fā)展很快。不可否認，腔鏡甲狀腺手術切口隱蔽，具有美容效果，腔鏡具有放大作用，可以精細解剖，在有特殊需求的人群中確有存在的必要。但腔鏡甲狀腺手術要做距離較大的皮下隧道，手術過程與開放手術別無二致，是否屬于微創(chuàng)手術值得商榷，但毋庸置疑，目前它仍不能完全替代常規(guī)開放手術。相信隨著腔鏡器械的不斷進步、手術技巧的不斷提高，新理想、新科技催生的甲狀腺癌精準治療時代也許不會太遠。

PTMC發(fā)病率近年攀升不容忽視。在治療領域，美國等國際指南以及我國指南的更新，PTMC的治療不再強調(diào)全切及大范圍的頸淋巴結清掃，而逐漸向科學化、精細化、個性化治療發(fā)展，已是不爭的事實。指南的普及，對PTMC的規(guī)范化治療意義重大，但任何指南都是某一階段認識的產(chǎn)物，相信隨著診斷技術研究的不斷深入，將為PTMC患者帶來更大的收益。不可否認，國內(nèi)對PTMC的診療能力極不平衡，不同學科均介入PTMC的診療，囿于?？埔曇埃瑢TMC的關注點有所不同，處理方式也有所差別，診療理念及處理方法亟待統(tǒng)一。同時，PTMC科普也不容忽視，全社會醫(yī)學素養(yǎng)的提高，患方對治療的認可與配合也同樣重要，比如低?；颊叩拿芮杏^察，不但需要醫(yī)師的努力，更需要可以觀察的醫(yī)學人文環(huán)境。