檀軍 田瑩 蔡仁蓮 郭建軍

摘要：惡性腫瘤是危害人類健康的難題，腫瘤防治的關(guān)鍵手段之一是抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其凋亡。雖然目前的抗腫瘤藥物對(duì)大多數(shù)腫瘤有一定療效，但仍存在著嚴(yán)重的副作用。藥用昆蟲(chóng)抗癌具有高效、低毒的特點(diǎn)，本文通過(guò)歸納各類昆蟲(chóng)抗腫瘤機(jī)制，為開(kāi)發(fā)安全、有效、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤新藥提供依據(jù)和材料，同時(shí)本研究也可為其他藥用昆蟲(chóng)資源的研究和開(kāi)發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：藥用昆蟲(chóng);抗腫瘤;機(jī)制;進(jìn)展

惡性腫瘤是威脅人類健康最為嚴(yán)重的疾病之一，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2018年全球癌癥報(bào)告》顯示，2018年，全世界平均每年因惡性腫瘤死亡的人數(shù)高達(dá)960萬(wàn)，新發(fā)病例約為1810萬(wàn)例（Bray et al.，2018）。

目前常用的癌癥治療方法有手術(shù)療法、放射療法、化學(xué)藥物療法等。其中化療藥物在治療癌癥中起了很大作用，但副作用較大，給患者造成了極大的痛苦。中醫(yī)治療癌癥受到中外學(xué)者的廣泛重視，發(fā)掘傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源，已成為我國(guó)抗腫瘤新藥篩選研究的重點(diǎn)之一。近年來(lái)，抗癌藥用昆蟲(chóng)的研究逐漸受到學(xué)者的廣泛重視，研究表明，昆蟲(chóng)類提取物在治療癌癥的同時(shí)還具有減小不良反應(yīng)及綜合調(diào)理的特點(diǎn)（Winkler et al.，2014），本文對(duì)抗癌類昆蟲(chóng)的抗癌機(jī)制作系統(tǒng)介紹。

1 抗腫瘤藥用昆蟲(chóng)主要種類

1.1 芫菁類

芫菁類入藥的主要是南方大斑蝥（Mylabris phalerata Pallas）和黃黑小斑蝥（Mylabris cichorii Linnaeus）等種類的干燥體，其主要成分斑蝥素和斑蝥素衍生物，對(duì)白血病、肝癌、膽囊癌、肺癌等都具有抑制作用（Xu et al.，2018）。

1.2 蜂類

蜂類是指膜翅目蜜蜂科、胡蜂科等種類的昆蟲(chóng)，其體內(nèi)的蜂毒及體外分泌物蜂膠均可入藥，對(duì)白血病和肝癌細(xì)胞的增殖具有抑制效果（Khusro et al.，2018）。

1.3 美洲大蠊

美洲大蠊（Periplaneta americana），俗稱“蟑螂”，具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、增強(qiáng)肌體免疫力等作用（Zhao et al.，2017;歐紅利，2017）。

1.4 蠐螬

蠐螬為鰓金龜科昆蟲(chóng)大黑鰓角金龜（Holotrichia diomphalia Bates）的干燥幼蟲(chóng)?？捎糜谡蹞p淤痛、破傷風(fēng)、喉痹、目翳等病癥，與其它中藥配伍治療各種腹腔腫瘤、喉癌、子宮癌、卵巢癌等，對(duì)人胃癌MGC803細(xì)胞株具有誘導(dǎo)凋亡作用（Hong et al.，2019）。

1.5 家蠅幼蟲(chóng)

家蠅（Musca domestica）果蠅、綠蠅、麻蠅和家蠅血淋巴中存在多種活性物質(zhì)（Chu et al.，2019），研究證明家蠅體內(nèi)的血淋巴對(duì)一些細(xì)菌、病毒、腫瘤、真菌和寄生蟲(chóng)等具有殺傷抑制作用。

2 藥用昆蟲(chóng)的抗腫瘤機(jī)制

2.1 細(xì)胞周期阻滯

斑蝥素可影響有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，引起細(xì)胞周期G2/M的阻滯（Xu et al.，2018）。蟲(chóng)草素能提高大腸癌細(xì)胞中p21WAF1 蛋白水平，激活JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起細(xì)胞阻滯（Lee et al.，2010）。蜂毒素可分別使肝癌細(xì)胞BEL7402、HepG2阻滯于S期與G1期，使SGC7901細(xì)胞阻滯于G2/M期（Zhang et al.，2014）。

2.2 抑制蛋白激酶活性，干擾其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

蟲(chóng)草素通過(guò)激活腺苷A3受體和激活Wnt信號(hào)通路中糖原合成激酶（GSK3β）抑制人早幼白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)（Bi et al.，2018）。

2.3 抗腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移

斑蝥素可下調(diào)NFKB（P65）蛋白表達(dá)及FAK磷酸化水平，上調(diào)FAK表達(dá)，調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)基因VEGF的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，減少腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生（Xu et al.，2018）。

2.4 調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)的信號(hào)通路

2.4.1 線粒體途徑

去甲斑蝥素可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡（Yang et al.，2016）。家蠅幼蟲(chóng)血淋巴可以抑制肝癌細(xì)胞線粒體的能量合成（Chu et al.，2019）。

2.4.2 細(xì)胞膜途徑

柞蠶抗菌肽D可使細(xì)胞內(nèi)鈣離子外流，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)（張衛(wèi)民等，1998）。家蠅幼蟲(chóng)血淋巴可使細(xì)胞膜的通透性增高（文彩虹，2004）。

2.4.3 調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵酶

斑蝥素可通過(guò)抑制脂肪酸β氧化、抑制電子傳遞鏈中復(fù)合體成分以及ATP合成酶基因表達(dá)、抑制在細(xì)胞內(nèi)能量代謝中易位酶的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡（Xu et al.，2018）。

2.5 增強(qiáng)機(jī)體自身免疫力

蜂膠乙醇提取液（EEP）可改善免疫功能低下小鼠的體液免疫功能（Sameni et al.，2016）。斑蝥酸鈉具有升高白細(xì)胞的作用（Xu et al.，2018）。美洲大蠊精制物CⅡ3及HFDT1可以增強(qiáng)荷瘤小鼠免疫器官功能、增強(qiáng)外周血免疫細(xì)胞數(shù)量與免疫球蛋白水平（Zhang et al.，2016）。

3 討論

惡性腫瘤本質(zhì)上是一種基因病。目前，隨著腫瘤分子生物學(xué)研究技術(shù)在腫瘤治療中的逐漸深入，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究為腫瘤新療法和藥物的篩選提供了新的思路和作用靶點(diǎn)，以糾正信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為目的抗腫瘤天然產(chǎn)物篩選已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。蟲(chóng)類中藥是天然的藥物寶庫(kù)，其在治療惡性腫瘤中應(yīng)用較多，但大多數(shù)中藥的抗腫瘤機(jī)制尚不明確。采用藥物化學(xué)方法篩選、分離抗腫瘤活性成分，并采用分子生物學(xué)技術(shù)研究其抗腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，是抗腫瘤新藥篩選的重要手段（Shriram，2019），但其靶向性有待深入研究，在未來(lái)研發(fā)階段，可根據(jù)蟲(chóng)類中藥的抗腫瘤機(jī)制，對(duì)活性成分進(jìn)一步改進(jìn)，增加靶向性功能，減小或避免損害正常細(xì)胞組織，發(fā)揮昆蟲(chóng)中藥在抗腫瘤中的優(yōu)勢(shì)，使昆蟲(chóng)中藥在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。

參考文獻(xiàn)：

[1]Bi YM，Li H，Yi DZ，Bai Y，Zhong S，Liu QC，Chen Y，Zhao G.βcatenin contributes to cordycepininduced MGMT inhibition and reduction of temozolomide resistance in glioma cells by increasing intracellular reactive oxygen species.Cancer Letters，2018，435：6679.

[2]Bray F，F(xiàn)erlay J，Soerjomataram I，Siege RL，Torre LA，Jemal A.Global Cancer Statistics 2018：Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA：A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：394424.

[3]Chu FJ，Jin XB，Ma HY.Antidiarrhea effects and identification of Musca domestica larvae low molecular weight peptides（LMWP）.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis，2019，173：162168.

[4]Hong JH，Kim SH，Lee YC.The Ethanol Extract of Holotrichia diomphalia Larvae，Containing Fatty acids and Amino acids，Exerts AntiAsthmatic Effects through Inhibition of the GATA3/Th2 Signaling Pathway in Asthmatic Mice.Molecules，2019，24，852.

[5]Khusro A，Aarti C，BarbabosaPliego A，RivasCaceres RR，CiprianoSalazar M.Venom as therapeutic weapon to combat dreadful diseases of 21st century：A systematic review on cancer，TB，and HIV/AIDS.Microbial Pathogenesis，2018，125：96107.

[6]Lee S J，Moon G S，Jung K H.CJunNTerminal kinase 1 is required for Cordycepinmediated in duction of G2/M cellcycle arrest via p21WAF1 expression in human colon cancer cells，F(xiàn)ood and Chemical toxicology，2010，48：277283.

[7]歐紅利.美洲大蠊多肽抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用研究.大理：大理大學(xué)，2017.

[8]Sameni HR，P.Ramhormozi AR.Bandegi AA.Taherian MM，Safari M.Effects of ethanol extract of propolis on histopathological changes and antioxidant defense of kidney in a rat model for type 1 diabetes mellitus.Journal of diabetes investigation，2016，7（4）：506513.

[9]Shriram HB.Insects with Potential Medicinal Significance：A Review.Biomed J Sci & Tech Res，2019，16（3）.

[10]文彩虹.家蠅幼蟲(chóng)血淋巴對(duì)肝癌細(xì)胞體外抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究.鄭州：鄭州大學(xué)，2004.

[11]Winkler GC，Barle EL，Galati G，Kluwe WM.Functional differentiation of cytotoxic cancer drugs and targeted cancer therapeutics.Regulatory Toxicology & Pharmacology，2014，70（1）：4653.

[12]Xu MD，Liu L，Wu MY，Jiang M，Shou，LM，Wang WJ，Wu J，Zhang Y，Gong FR，Chen K，Tao M，Zhi QM，Li W.The combination of cantharidin and antiangiogenic therapeutics presents additive antitumor effects against pancreatic cancer.Oncogenesis，2018，7（11）：94.

[13]Yang PY，Hu DN，Kao YH，Lin IC，Chou CY，Wu YC.Norcantharidin induces apoptosis in human prostate cancer cells through both intrinsic and extrinsic pathways.Pharmacological Reports，2016，68（5）：874880.

[14]ZhangH，Zhao B，Huang C，Meng XM，Bian EB，Li J.Melittin restores PTEN expression by downregulating HDAC2 in human hepatocelluar carcinoma HepG2 cells.PLoS One，2014，9：e95520.

[15]Zhang HW，Wei LY，Zhao G，Yang YJ，Liu SZ，Zhang ZY，Hu YL.Periplaneta americana extract used in patients with systemic inflammatory response syndrome.World journal of emergency medicine，2016，7（1）：5054.

[16]張衛(wèi)民，彭朝暉，黃自然.柞蠶殺菌肽D對(duì)人直腸癌細(xì)胞的殺傷作用及機(jī)制.蠶業(yè)科學(xué)，1998，24（3）：144147.

[17]Zhao Y，Yang A，Tu PF，Hu ZD，2017.Antitumor effects of the American cockroach，Periplaneta americana.Chinese Medicine，12（1）：26.

資助項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81803968）

作者簡(jiǎn)介：檀軍（1988），男，漢族，安徽望江人，在讀博士，講師，研究方向：組織學(xué)與胚胎學(xué)，資源昆蟲(chóng)及其利用。

*通訊作者：郭建軍（1974），男，漢族，山東青島人，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：資源昆蟲(chóng)及其利用。