張紅英 王嬋 張怡 盧曉娥 王艷

(陜西省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，陜西 西安 710068)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)是臨床上常見的危重癥，為胰腺嚴重的炎癥反應，約占急性胰腺炎的15%，患者起病急驟，進展迅速，可伴有局部或全身并發(fā)癥，導致呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭，甚至危及生命[1]。本研究采用急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)( APACHEⅡ)判斷嚴重程度。SAP的病因眾多，包括膽源性、酒精性、高三酰甘油血癥以及暴飲暴食等。與SAP發(fā)生有關(guān)的炎性因子包括白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、核因子-KB(NF-KB)等，它們之間相互關(guān)聯(lián)，相互影響，水平顯著下降的抗炎因子如IL-10和大量釋放的促炎因子如IL-18失衡是關(guān)鍵因素[2]。TNF-α由IL-18誘導免疫細胞釋放，既是促炎遞質(zhì)，又是炎性因子的趨化因子。目前，SAP的發(fā)病機制尚未完全明確，以重癥監(jiān)護和非手術(shù)治療為核心的診療體系是經(jīng)多次反復而來的，仍存爭議[2]。施他寧是針對SAP的常用藥物，血必凈是抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNF-α)、拮抗內(nèi)毒素的藥物[3]，二者聯(lián)合治療SAP的療效尚未明確。因此，本研究就探討施他寧聯(lián)合血必凈的臨床療效及其對血清IL-10、IL-18、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年9月～2017年2月我院接診的80例重癥急性胰腺炎患者為研究對象，按照抽簽法將患者分為實驗組和對照組，每組40例。整個研究均在患者及其家屬知曉并同意的情況下，由我院倫理委員會批準后完成。入選標準：患者均進行過實驗室檢查及影像檢查，診斷及檢查結(jié)果嚴格參照重癥急性胰腺炎診治指南[4]。排除標準：有明確膽總管結(jié)石致膽胰管開口梗阻患者，心肺功能不全、嚴重肝腎功能不全等合并其他疾患的患者。實驗組共40例，年齡37～47歲，其中膽源性19例，酒精性10例，暴飲暴食8例，不明原因3例。對照組40例，年齡34～47歲，其中膽源性20例，酒精性10例，暴飲暴食9例，不明原因1例。兩組性別、年齡、病因及入院時APACHEⅡ 評分、分級等基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床資料Table 1 The clinical data

1.2 治療方法 對照組在采用常規(guī)綜合治療(胃腸減壓，臥床休息，禁食，液體復蘇，營養(yǎng)支持，抗生素及抑酸等)的基礎(chǔ)上，給予施他寧注射，首劑250μg加入生理鹽水，3～5min內(nèi)緩慢靜脈推注，以后6mg/d，24h靜脈微泵維持，期間做好臨床記錄和護理;實驗組在對照組的治療基礎(chǔ)上，給予血必凈注射液50ml，靜脈點滴注射，1日兩次，期間做好臨床記錄和護理。兩組療程均為7天。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效觀察 主要臨床癥狀的變化，如腹痛、腹脹的緩解時間，胃腸功能恢復時間，呼吸機撤離時間；治療前及治療3天時血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖和白細胞計數(shù)的變化，患者治療前及治療7天后血清IL-10，IL-18，TNF-α水平。

1.3.2 療效判定 根據(jù)患者癥狀和體質(zhì)可將病癥分為0～3級[5]：0級代表無明顯癥狀及體征；1級代表水腫性胰腺炎(輕)；2級為局限性胰腺壞死(中)；3級為彌漫性壞死性胰腺炎(重)。根據(jù)治療前后癥狀和體質(zhì)的對比將療效分為痊愈，顯著有效，一般有效，無效。痊愈即患者接受治療10天內(nèi)相關(guān)癥狀及體征逐漸消失，淀粉酶指標恢復正常；顯著有效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征改善2個等級及以上，或有淀粉酶指標恢復75%以上；一般有效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征改善1個等級，或有淀粉酶指標恢復50%以上；無效即患者10天內(nèi)臨床癥狀及體征無改變甚至惡化，淀粉酶指標不能恢復正常。

1.3.3 指標測定 分別在治療前，以及治療第7天抽取清晨空腹外周靜脈血5ml，3000r/min離心20min。取上清液用ELSA法測定IL-10、IL-18、TNF-α水平。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 實驗組有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

注：與對照組相比，①P<0.05

2.2 兩組血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖和白細胞計數(shù)比較 兩組治療后第3天血清淀粉酶、血尿素氮、血糖、白細胞記數(shù)明顯降低，血鈣明顯升高；實驗組治療前后血清淀粉酶、血尿素氮、血鈣、血糖、白細胞記數(shù)差值明顯大于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血清淀粉酶，血尿素氮，血鈣，血糖，白細胞計數(shù)的比較Table 3 Comparison of serum amylase, blood urea nitrogen, serum calcium, blood glucose, white blood cell count in the two groups

組別n血糖(mmol/l)白細胞數(shù)(×109)治療前治療3天后治療前后差值治療前治療3天后治療前后差值實驗組4017.60±2.1514.51±1.893.43±0.7123.21±3.1215.87±2.128.91±1.19對照組4017.55±2.0315.62±1.292.64±0.8122.00±2.6717.72±3.045.37±1.43t0.1073.0684.6381.8643.15712.035P0.9150.0030.0000.0660.0020.000

2.3 兩組治療前后血清IL-10、IL-18、TNF-α比較 治療前，兩組血清IL-10、IL-18、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-10水平均顯著上升，IL-18、TNF-α水平均顯著下降，實驗組治療前后差值較對照組更大(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清IL-10、IL-18、TNF-α比較Table 4 Comparison of serum IL-10, IL-18 and TNF-α between the two groups before and after the treatment

2.4 兩組病情恢復情況比較 實驗組胃腸功能恢復時間、呼吸機撤離時間及腹痛緩解時間均較對照組縮短，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05) ，見表5。

表5 兩組患者治療后病情恢復情況比較Table 5 Comparison of the recovery of the two groups after treatment

3 討論

急性胰腺炎發(fā)病急、兇，患者常上腹疼痛，腹膜炎體征和一般炎癥反應，血清淀粉酶、血尿素氮、白細胞計數(shù)升高。鏡下可見水腫和脂肪壞死的胰腺組織，肉眼可見胰腺實質(zhì)和周圍間質(zhì)液化性壞死[6]。目前，被多數(shù)學者接受的發(fā)病機制是胰酶自身消化學說，即胰腺在多種致病因素的刺激下激活胰酶從而消化自身，出現(xiàn)水腫、壞死、出血的炎癥反應[7]。炎癥因子學說也被廣泛接受。有研究表明，大量炎性因子的釋放，炎性因子的瀑布樣級聯(lián)反應，如IL-18，TNF-α增強了毛細血管和腸道壁的通透性，滲出增加，加劇胰腺組織的出血和壞死[8-9]，波及鄰近組織和其他臟器系統(tǒng)，導致全身炎性反應綜合征。修訂版亞特蘭大急性胰腺炎分類定義重癥急性胰腺炎(SAP)的特征是持續(xù)性器官功能衰竭[10]，可伴隨出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)、心血管或腎臟功能衰竭。

我院接診的患者早期均先采用常規(guī)治療，液體復蘇和營養(yǎng)支持，再給予施他寧和血必凈注射治療。施他寧是人工合成的十四肽生長抑素，可作為胰腺的內(nèi)外分泌(胰液，胰酶)抑制劑，降低胰酶活性，控制病理期胰腺自身消化[11]，閉合瘺管，抑制胰島、胃小腸和膽囊的分泌，是控制重癥急性胰腺炎發(fā)展的主要臨床藥物之一[12]。

血必凈的有效成分主要為赤芍、丹參、紅花。眾多病例研究和動物實驗證明，血必凈能改善血液微循環(huán)，降低循環(huán)內(nèi)毛細血管通透性，拮抗內(nèi)毒素并抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)(TNF-α)失控釋放，進而減少炎性滲出和改善人體免疫功能[13]。血必凈臨床上廣泛應用于急性危重癥, 如感染引起的全身炎癥反應綜合征(膿毒癥)， 以及嚴重感染引起的多器官功能障礙綜合征[14]。據(jù)Chen等[15]研究顯示,在重癥急性胰腺炎治療中可配合其他藥物治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損，低，中，高劑量的血必凈均能起到對肝腎功能的保護作用，但是療效不具有普遍性，對部分患者效果不明顯，甚至在SAP伴隨腎衰時無作用，可能原因是IL-18的失控釋放并未完全遏制，繼續(xù)誘導炎癥介質(zhì)的釋放以及腎臟代謝的障礙。Gomez等[16]認為，腎衰導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失能，血液微循環(huán)障礙。本研究顯示，通過施他寧聯(lián)合血必凈治療，實驗組總有效率高于對照組，提示在抑制胰液和胰酶分泌的同時，改善微循環(huán)，抑制炎性介質(zhì)釋放能夠有效提高治療有效率。本研究肝腎功能不全患者未入選，故未見因腎衰而無效的案例。

大量實驗證實[17]，與SAP發(fā)生有關(guān)的炎性因子包括白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、核因子-KB(NF-KB)等。其中白細胞介素-10(IL-10)為抗炎因子，可抑制巨噬細胞產(chǎn)生致炎性細胞因子；抑制細胞免疫應答；抑制NK細胞活性；抑制TNF-α的合成；抑制單核細胞的抗原提呈能力[18]。Liang等[19]發(fā)現(xiàn)，IL-10還具有減輕胰腺炎癥的程度，抑制單核細胞因子的分泌，還能夠顯著降低血清胰淀粉酶水平。而白細胞介素-18(IL-18)是一種炎癥介質(zhì)，是炎癥前體因子，可與TNF-α mRNA作用誘導其合成，可持續(xù)存在，是臨床動態(tài)觀察重癥急性胰腺炎的重要指標。IL-18是全身炎癥反應綜合征的誘因，通過炎癥介質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的級聯(lián)放大作用，造成大量炎癥介質(zhì)釋放，最終產(chǎn)生瀑布效應。在此過程中，機體試圖平衡炎癥介質(zhì)，調(diào)節(jié)IL-10釋放。有研究表明[20]，外周血清IL-18水平與SAP嚴重程度呈正相關(guān)，是監(jiān)視重癥急性胰腺炎嚴重程度的動態(tài)指標。根據(jù)Yu等[21]的研究，治療有效，預后良好的患者IL-10水平升高明顯，血清淀粉酶可平均下降5倍，本研究結(jié)果也證實此觀點。本研究顯示，治療前兩組血清中IL-18水平是IL-10的4倍，已經(jīng)嚴重失衡，治療后IL-10水平回歸，IL-18水平大幅下降，證明治療有效。實驗組變化幅度明顯高于對照組，提示聯(lián)合用藥能更有效抑制炎癥介質(zhì)釋放，恢復抗炎因子水平；同時，比較兩組血清淀粉酶、血尿素氮、血糖和白細胞計數(shù)，觀察到實驗組比對照組計數(shù)降低較快，提示聯(lián)合治療可更有效地控制胰腺的自身消化，而血鈣的升高則表示內(nèi)出血和炎癥的減輕。

TNF-α是重癥急性胰腺炎最早升高的細胞因子[22]，以巨噬細胞產(chǎn)生為主。病理狀況下，TNF-α分泌過量，胰腺及胰腺外組織受細胞毒作用、纖溶反應抑制、炎性細胞激活等作用而損傷[23]。Cheng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者血清TNF-α水平在入院第3天達到高峰，第7天仍然高于輕癥急性胰腺炎患者，故認為TNF-α是SAP早期引起全身性表現(xiàn)的重要因子。本研究顯示，7天治療后實驗組TNF-α水平比對照組還要低30%，已經(jīng)很大程度接近輕癥急性胰腺炎患者的TNF-α平均水平[25]，證明聯(lián)合用藥能更有效地降低TNF-α水平，抑制組織的炎癥損傷。

4 結(jié)論

施他寧聯(lián)合血必凈治療重癥急性胰腺炎的效果優(yōu)于單獨使用施他寧，能夠大幅提高治療有效率，有效恢復血清IL-10水平、降低血清IL-18、TNF-α水平。