龐 軻 劉一君 張 凱 王彥君 金越涵

增生性瘢痕為突出于皮膚表面并向周圍不規(guī)則擴延的皮膚纖維化疾病，是組織修復的表現(xiàn)形式之一。組織修復主要包括組織再生和瘢痕修復兩種方式，當創(chuàng)面組織細胞分裂能力較差或缺損面積較大時，組織修復即以瘢痕修復為主，且在瘢痕形成過程中存在非生理性應答時便多表現(xiàn)為增生性瘢痕，不僅影響患者的容貌，而且還可伴隨疼痛、瘙癢等癥狀，甚至影響關節(jié)的功能。目前，增生性瘢痕的發(fā)病機制尚不明確，臨床也僅是根據(jù)部分研究學者的不同學說采取不同的治療方法。為此，筆者于本研究中將增生性瘢痕的治療現(xiàn)狀進行了綜述，以期為增生性瘢痕治療的進一步研究提供思路與幫助。

1 增生性瘢痕的病理生理學基礎

創(chuàng)傷修復的炎癥期、增殖期及重塑期中局部精細而有序的調(diào)控是形成生理性瘢痕組織的關鍵，而炎癥期組織細胞及分子水平的失調(diào)則是形成增生性瘢痕的重要原因[1]。

1.1 增生性瘢痕的組織學特點

正常情況下，瘢痕形成早期創(chuàng)面局部纖維母細胞聚集，隨即形成早期纖維組織，而當組織修復調(diào)控失調(diào)時，纖維母細胞成熟后就會轉化為成纖維細胞并在過度增殖、肥大的同時，分泌大量細胞外基質，進而促使Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白，尤其是Ⅰ型膠原蛋白含量增加，且排列不規(guī)則[2]，最終形成增生性瘢痕。部分研究顯示，創(chuàng)面組織微循環(huán)障礙引發(fā)的缺氧應激反應可造成血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量增加而誘發(fā)增生性瘢痕的形成[3-4]。

1.2 增生性瘢痕的分子學特點

增生性瘢痕中轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)及VEGF等細胞因子的表達水平顯著升高，其中TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3的異常調(diào)節(jié)參與了增生性瘢痕中膠原蛋白的形成過程，且TGF-β-Smad/Wnt通路被認為與瘢痕組織中膠原蛋白的形成相關性較大，Smad3參與了TGF-β1對增生性瘢痕的促進作用[5-6]；TGF-β1可通過抑制基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)而使基質蛋白的合成及降解紊亂，從而刺激纖維母細胞合成大量Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白，造成細胞外基質沉積[7]。VEGF的表達水平升高可使增生性瘢痕中新生大量血管，從而為瘢痕的異常增生提供營養(yǎng)支持[8]。另外，膠原蛋白沉積造成微血管閉塞而引起的低氧環(huán)境可誘導缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的高表達，從而促進VEGF的表達，最終形成惡性循環(huán)[9-10]。PDGF可促進新生血管生成和膠原蛋白沉積，且對成纖維細胞有較強的促分裂作用[11]，還可通過紊亂MMP及金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)之間的比例而減緩細胞外基質的降解速度，最終導致增生性瘢痕的形成[12-13]。

此外，凋亡抑制基因AVEN的表達上調(diào)以及凋亡誘導基因p53的表達下調(diào)[14-15]、瘢痕組織中白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白細胞介素8(interleukin 8，IL-8)等促炎性細胞因子的上調(diào)以及白細胞介素10(interleukin 10，IL-10)等抑炎性細胞因子的下調(diào)[16-17]均與增生性瘢痕的形成密切相關。

2 增生性瘢痕的治療進展

目前，增生性瘢痕的治療方法主要有瘢痕內(nèi)藥物注射、彈力加壓、冷凍、基因調(diào)控、激光等非手術治療和手術治療兩大類，且近年來，臨床上尤以瘢痕內(nèi)注射中藥制劑、基因調(diào)控和激光的應用最為廣泛。

2.1 瘢痕內(nèi)注射中藥制劑

研究顯示，部分中藥制劑可通過調(diào)節(jié)TGF-β等的表達水平和(或)活化凋亡基因、抑制增殖基因等阻止增生性瘢痕的異常增生，并逐漸使其消退。

2.1.1丹參 詹建珍等的研究顯示，丹參中的主要脂溶性成分丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA，STS)可抑制多種組織中的成纖維細胞增殖，使其停滯在G0/G1期[18]；劉華等的研究證實，STS可通過調(diào)節(jié)TGF-β1、α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)等的表達水平抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成或促進MMP的生成而重塑異常沉積的膠原蛋白，進而阻止增生性瘢痕的形成[19]；孫艷等的研究指出，STS可通過抑制缺氧條件下HIF-1α的過量表達而降低VEGF的表達水平，從而抑制增生性瘢痕組織中血管內(nèi)皮細胞的增殖與遷移，減少增生性瘢痕的營養(yǎng)供應[20-21]；劉嘉楠等的研究認為，燒傷患者早期應用STS，可預防瘢痕組織的過度增生[22]。此外，與傳統(tǒng)的瘢痕內(nèi)注射曲安奈德相比，注射丹參提取物，不良反應相對較少，安全性較高。

2.1.2黃芪 付昱等的研究認為，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過抑制成纖維細胞的生長及誘導成纖維細胞的凋亡而阻止增生性瘢痕的形成，促進瘢痕組織的消退[23]；張艷等的研究顯示，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過下調(diào)TGF-β1 mRNA的表達水平，抑制Smad3信號通路，從而達到治療增生性瘢痕的效果[24]；Chen X等的研究指出，黃芪內(nèi)含有的黃芪甲甙可通過維持Ⅲ型膠原蛋白與Ⅰ型膠原蛋白的正常比例而達到防治增生性瘢痕的目的[25]；胡營杰等的研究證實，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過調(diào)節(jié)MMP-9、PDGF等因子的表達水平而減少細胞外基質的沉積，控制創(chuàng)面愈合過程中的纖維化進程[26]。然而，目前大部分研究尚處于黃芪對成纖維細胞的影響機制探討階段，有關黃芪對增生性瘢痕治療效果的研究較少，仍需進一步深入研究探討。

2.2基因調(diào)控

研究顯示，人工修飾的外源基因可通過反義脫氧寡核苷酸microRNA阻止靶基因的轉錄而抑制成纖維細胞中miRNA的表達，進而抑制增生性瘢痕的形成；向增生性瘢痕中轉染可表達負調(diào)控因子的基因能夠抑制增生性瘢痕的形成。另外，基于目前對增生性瘢痕的促成因子研究最多的是TGF-β和VEGF，故基因調(diào)控的研究也主要側重于對這兩種因子及其介導通路的抑制。

2.2.1TGF-β1相關性反義基因表達載體 TGF-β1可通過活化Smad2、Smad3、Smad4等下游信號因子并促使其進入細胞核內(nèi)調(diào)控纖維化相關基因的表達而增加成纖維細胞的增殖和膠原蛋白的沉積[27-28]。故部分研究學者將抑制纖維化過程中的關鍵因子TGF-β1和Smad作為切入點，進行增生性瘢痕的防治。如將反義TGF-β1脫氧寡核苷酸注入瘢痕組織內(nèi)以阻斷TGF-β1/Smad信號通路的傳導，在防止纖維粘連的同時，降低TGF-β1介導的MMP9的表達水平，減少細胞外基質的沉積[29]。

另外，部分研究學者鑒于microRNA-21可通過抑制Smad7的表達而促進TGF-β1誘導細胞外基質的沉積，且在多器官的纖維化過程中發(fā)揮著重要作用[30-31]，遂將反義microRNA-21慢病毒表達載體轉染至經(jīng)TGF-β1處理的瘢痕組織中，以阻斷microRNA-21的表達，進而誘導Smad7的負調(diào)控作用，抑制增生性瘢痕的形成，取得了一定效果[32]。

2.2.2VEGF相關性反義基因表達載體 陳煜華等鑒于VEGF的高表達可促使瘢痕組織內(nèi)大量新生血管生成，從而為瘢痕的異常增生提供營養(yǎng)支持，遂將攜帶有抑制VEGF表達的siRNA慢病毒表達載體轉染到了兔耳增生性瘢痕組織中，結果顯示，瘢痕組織中的毛細血管顯著退化乃至閉塞，微循環(huán)血量明顯減少，病理性瘢痕組織的增生受到抑制[33-34]。

此外，反義基因表達載體除可從源頭阻斷病理性瘢痕的形成外，對肺纖維化、腎間質纖維化、部分癌癥等也具有一定的效用，臨床應用價值較高。

2.3 激光

目前，臨床上常用的激光主要包括脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)、Nd:YAG激光、CO2激光、Er:YAG激光等，可根據(jù)不同病理性瘢痕組織的特點選擇不同的激光予以照射，以達到精準消除瘢痕組織、減輕正常組織損傷的目的[35]。如Manuskiatti W等的研究顯示，PDL的吸收基團主要是血紅蛋白，經(jīng)PDL照射后的瘢痕組織內(nèi)微血管迅速退化甚至閉塞，異常增生的瘢痕組織因缺乏營養(yǎng)供應而停滯甚至消退[36]；另外，PDL還可通過抑制TGF-β1及增殖細胞核抗原的表達而阻止成纖維細胞的大量增殖及膠原蛋白的大量沉積，從而抑制瘢痕組織的形成[37-38]。李潔等的研究證實，早期應用波長為1064 nm的Nd:YAG激光對病理性瘢痕有一定的抑制作用，并可緩解紅斑、瘙癢等早期癥狀[39-40]。Giordano CN等的研究指出，CO2激光可抑制增生性瘢痕組織中TGF-β1的表達，Er：YAG激光可誘導增生性瘢痕組織中膠原蛋白的重塑[41]，最終達到消除增生性瘢痕的目的。

隨著激光技術的不斷發(fā)展，點陣激光技術的應用越來越廣泛，與傳統(tǒng)激光的工作模式相比，點陣激光的微熱治療區(qū)周圍仍是正常組織，微熱治療區(qū)域內(nèi)的組織熱損傷后可促進周圍組織中熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)的生成，進而重塑膠原蛋白，以達到改善或消除病理性瘢痕的目的[42-43]。目前，臨床上將點陣激光分為點陣Er：YAG激光、超脈沖點陣CO2激光等剝脫性點陣激光和點陣Nd：YAG激光和點陣鉺玻璃激光等非剝脫性點陣激光兩大類[44]，且尤以剝脫性點陣激光在增生性瘢痕中的應用最為多見。另外，部分研究學者認為，與點陣Er：YAG激光相比，超脈沖點陣CO2激光治療增生性瘢痕的效果更顯著[45]。

3 小結

隨著增生性瘢痕形成機制的研究不斷深入以及醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，瘢痕內(nèi)注射中藥制劑、基因調(diào)控和激光等增生性瘢痕的治療手段也取得了較大的成效。但值得注意的是，瘢痕內(nèi)注射中藥制劑雖可顯著抑制成纖維細胞的增生，且安全性較高、副作用較小、治療費用較低，但由于中藥的有效成分復雜，導致其在臨床應用時缺少足夠的理論依據(jù)來制定合理的給藥劑量及療程；基因調(diào)控雖可通過引入外源基因或反義基因調(diào)控成纖維細胞的基因表達，從根本上解決瘢痕組織增生的問題，但臨床應用時對醫(yī)務工作者的技術要求較高、費用高昂，且在大面積增生性瘢痕中的可應用性較低；激光治療的療效穩(wěn)定、可操作性較強，但不同程度的增生性瘢痕應選擇何種波長的激光尚無確切的標準，仍需進一步深入研究探討。另外，增生性瘢痕的個體差異性較大，受種族、家族遺傳等多重因素影響[46-47]，故應根據(jù)患者的皮膚類型、年齡、創(chuàng)傷面積等情況制定個體化的治療方案。