顧敏，顧翔

(1揚州大學醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，揚州 225001；2蘇北人民醫(yī)院心血管內科，揚州 225001)

房顫是老年人最常見的心律失常之一[1]，其導致的嚴重臨床癥狀如缺血性腦卒中是致殘、致死的主要原因之一。華法林已被公認用于房顫患者的抗凝治療，其中確定合適的抗凝強度即國際標準化比值(international normalized ratio,INR)顯得尤為重要。美國、加拿大及歐洲房顫指南[2-4]建議將INR的范圍維持在2.0～3.0，不僅可最大限度地降低房顫患者缺血性腦卒中事件的發(fā)生率，同時可將出血風險降至最低。但東亞和歐美國家存在種族差異，適合我國患者的華法林抗凝強度仍未確定，尤其對于合并癥較多的老年非瓣膜性房顫(non valvular atrial fibrillation,NVAF)患者，采用華法林抗凝的同時出血風險也會較大。因此，探索適合中國老年患者的華法林抗凝強度意義重大。

1 房顫的流行病學

年齡的逐漸增加是發(fā)生房顫的最大危險因素之一[5]，年齡越大，其發(fā)病率和死亡率越高[6]。據(jù)全球疾病負擔研究估計，2010年世界范圍內房顫的流行率約為0.5%，即約3 350萬房顫患者[7]。其中約1%患者年齡<60歲，而多達12%患者年齡在75～84歲，>80歲的患者則有更高的發(fā)病率[2]。NVAF是栓塞性腦卒中的主要原因，幾乎占所有腦卒中事件的20%，并使腦卒中風險增加達5倍[8]。腦卒中患者臨床預后不佳，不僅增加社會的殘疾負擔，也會增加公共衛(wèi)生和醫(yī)療系統(tǒng)的經濟負擔，是社會和衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。

2 老年NVAF患者特征

世界衛(wèi)生組織于2000年提出了新的年齡劃分標準，規(guī)定將60歲作為老年的起始年齡。老年NVAF患者服用華法林有其固有的特征如下。(1)作為維生素K抑制劑的華法林幾乎可完全被肝細胞色素P450酶代謝清除，而老年患者的肝功能每年降低約1%[9]。(2)老年人常合并有多種疾病，如高血壓、糖尿病、心力衰竭等，尤其合并腫瘤時將嚴重影響患者的凝血功能，同時合并用藥也增多。(3)老年患者記憶力減退，服藥依從性降低，可能過量服用華法林。(4)老年人易發(fā)生摔倒，導致肢體行動不便，不能按醫(yī)囑定期至醫(yī)院監(jiān)測INR[10]。(5)老年人咀嚼能力下降，飲食結構中綠色蔬菜如菠菜、青菜等富含維生素K的食物攝入量與吸收減少[11]。以上特征造成了老年人比青年人對華法林更敏感，因此需要量應相對減少。

3 華法林抗凝特點

國外多個大型臨床試驗結果(AFASAK[12]，SPAF[13]，BAATAF[14]，SPINAF[15]，CAFA[16]，EAFT[17])顯示，調整華法林的劑量可使房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率降低約64%，并且在房顫的一級及二級預防中均有良好的療效，且出血并發(fā)癥無明顯增加?？梢?，華法林對于治療房顫具有重要意義。歐美和東亞國家華法林抗凝強度不一致，主要考慮兩者存在種族差異，具體表現(xiàn)如下：(1)在遺傳因素中，亞洲人群的肝臟維生素K環(huán)氧化物還原酶復合物亞基1基因(VKORC1)，即華法林作用的靶基因中的單體型A、單體型B與歐美人群間存在較大差異，亞洲人單體型預測低華法林劑量的頻率顯著高于歐美人[18]；(2)亞洲人群INR范圍在1.5～2.0時，顯著抑制D-二聚體，而西方國家在2.0～3.0才開始明顯抑制[19]；(3)INR范圍在2.0～3.0時，亞洲人群顱內出血風險是白種人的4.06倍[20]。故華法林治療具有人群和種族特異性，亞洲房顫患者凝血功能較歐美國家患者低，更易出血，抗凝強度應適當降低。

4 老年NVAF患者抗凝研究進展

由于老年NVAF患者的特殊性，其血栓栓塞及抗凝出血風險均較高。高質量的抗凝治療可顯著減少>75歲高齡老年患者的血栓栓塞事件，且未明顯增加嚴重的出血事件[21]。因此選用合適的華法林抗凝強度，可使臨床獲益將超過風險。目前，針對這一問題，主要有以下研究成果。

4.1 歐美國家對INR強度的探索

歐美國家早期臨床試驗中所應用的INR范圍有所不同，如BAATAF[14]試驗為1.5～2.7，SPINAF[15]為1.4～2.8，CAFA[16]為2.0～3.0。而一項薈萃分析結果顯示，NVAF患者進行華法林抗凝治療后，44%的出血性事件在INR>3.0時發(fā)生，同時48%的栓塞性事件在INR為1.8～2.0時發(fā)生[22]。歐洲[6]及美國[2]房顫指南中均推薦使用華法林治療的NVAF患者INR目標為2.0～3.0，而對有高栓塞、高出血風險的老年患者亦如此。故對于歐美國家NVAF患者來說，將INR控制在2.0～3.0可以獲得最佳臨床結局。

4.2 東亞國家對INR強度的探索

在東亞國家中日本較先在這方面進行了相關研究。Yamaguchi等[20]選擇了115例既往有心源性栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作病史的NVAF患者，年齡(66.7±6.5)歲，根據(jù)INR分為傳統(tǒng)抗凝組(2.2～3.5)和低強度抗凝組(1.5～2.1)，結果顯示低強度抗凝組嚴重出血并發(fā)癥較傳統(tǒng)抗凝組顯著減少，而腦卒中發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義。Eitaro等[23]通過對臨床病例研究得出了相同的結論，即在老年患者中低抗凝強度血栓栓塞和出血風險相對較低。因此日本房顫指南中推薦>70歲老年NVAF患者的INR強度為1.6～2.6[24]。

韓國一項研究為了確定安全合適的INR范圍，對韓國醫(yī)院的1 014例NVAF患者進行觀察，結果示INR范圍在1.7～2.2時栓塞率和出血率都最低[25]。韓國NVAF指南中提到由于種族差異，亞洲人群使用華法林抗凝治療時腦出血或大出血等并發(fā)癥的發(fā)生率大于同等抗凝強度下的非亞裔人群，故指南推薦對于>70歲的亞洲老年患者來說，INR為1.6～2.6是在減少腦出血和其他嚴重出血并發(fā)癥同時可以有效預防缺血性腦卒中的最佳范圍[26]。

目前，我國NVAF患者抗凝治療情況并不理想。一方面，腦卒中高?；颊叩目鼓委焽乐夭蛔?，據(jù)2016年房顫患者長時期口服抗凝藥全球登記(Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation,GLORIA-AF)Ⅰ期結果顯示，我國房顫患者的抗栓治療率低于歐洲患者，其中服用華法林抗凝治療比例明顯低于歐洲[27]；另一方面，目前仍然沒有明確我國人群的INR范圍，治療前景不容樂觀。但近年來，我國學者對INR的范圍也進行了相關的研究。Chen等[28]和李然等[29]進行了關于我國NVAF患者預防血栓栓塞的研究，通過觀察均發(fā)現(xiàn)INR在1.6～2.0時可以使血栓栓塞事件及出血性事件發(fā)生率降為最低，而在此范圍之外的臨床相關事件發(fā)生率會顯著升高。

歐洲心臟病學協(xié)會于2010年提出的房顫新指南指出，年齡是腦卒中風險和出血風險評分的重要組成部分。老年NVAF患者，由于其獨特的生理、心理特征，血栓栓塞及嚴重出血事件的發(fā)生率較高，故華法林抗凝指標不能一概而論。為此，我國有研究著重針對>60歲的老年NVAF患者分別采用低強度(INR：1.6～2.5)和標準強度(INR：2.0～3.0)指導華法林抗凝，結果顯示2組血栓栓塞事件的發(fā)生率無顯著差異，表明即使是老年NVAF患者，低強度華法林在血栓栓塞中的預防作用與標準強度華法林是基本相似的，且華法林用量明顯減少，出血的風險性顯著降低，最重要的是用藥安全性及依從性明顯提高，這更適合老年患者[30-32]。另有研究將1.6≤INR≤2.0設為低強度華法林抗凝組，也得出了一致的結論[33-35]?？傊ㄟ^分析發(fā)現(xiàn)，低強度華法林抗凝可用于高栓塞高出血風險的老年NVAF患者，即INR 1.5～2.5可能更適合東亞老年患者[36]。盡管有上述結論，我國目前仍缺乏關于老年NVAF患者華法林抗凝強度的大規(guī)模臨床研究，各大指南推薦的INR目標值也不盡相同?！斗款潱耗壳暗恼J識和治療建議——2015》[37]和《中國房顫患者卒中預防規(guī)范》[38]均推薦老年患者應與一般成年人采取相同的標準強度華法林抗凝治療即INR在2.0～3.0，而我國老年NVAF診治專家建議(2016)指出，根據(jù)老年患者血栓及出血風險特征，建議非高齡老年患者(<75歲)INR值為2.0～3.0，高齡或出血高危患者INR值為1.6～2.5[39]。

綜上，對于接受華法林治療的NVAF患者，西方國家推薦的INR范圍為2.0～3.0，然而由于歐美國家和東亞國家存在種族差異，這種治療具有較高的出血風險，因此并不適合亞洲患者。同時老年NVAF患者由于其自身的特殊性，血栓栓塞及抗凝出血風險均較高，應適當降低華法林抗凝強度。目前研究結果多認為對于我國老年NVAF患者，將INR控制在1.5～2.5是安全有效的，同時在應用過程中，要注意嚴密監(jiān)測，根據(jù)個體差異進行調整。但是這一結論仍需大規(guī)模、多中心的臨床研究及循證醫(yī)學提供有力的證據(jù)。