林鍵 石少波 梁錦軍 楊波

心房顫動(簡稱房顫)是臨床最常見的持續(xù)性心律失常，伴發(fā)高致殘率和死亡率。經(jīng)導管射頻消融術(shù)已成為有癥狀房顫患者節(jié)律控制的有效手段之一，但是房顫導管消融圍術(shù)期卻存在血栓栓塞、出血的并發(fā)癥。據(jù)報道，與房顫射頻消融相關(guān)的血栓栓塞和出血事件的發(fā)生率從0.9%到5%不等[1-2]，并取決于消融手術(shù)策略和圍術(shù)期使用的抗凝治療方案。筆者將主要對華法林及新型口服抗凝藥用于房顫導管消融圍術(shù)期的抗凝策略的研究進行概述。

1 房顫導管消融術(shù)前抗凝與橋接

1.1 傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林

口服抗凝藥是預(yù)防房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的基石，尤其是對于卒中風險較高的患者(CHA2DS2-VASc評分≥2)。目前維生素K拮抗劑華法林仍然是臨床應(yīng)用最為廣泛的房顫口服抗凝藥物。以往傳統(tǒng)的做法是房顫消融術(shù)前3～5天停用華法林，代之以皮下或靜脈使用肝素進行橋接抗凝。圍手術(shù)期連續(xù)華法林法主要是導管消融術(shù)前不中斷華法林，術(shù)中靜脈使用普通肝素達到活化凝血時間目標值，術(shù)前術(shù)后不使用低分子肝素。

最初Wazni等[3]在2007年進行了一項研究評估了350例患者，結(jié)果表明圍術(shù)期連續(xù)華法林法可能是替代肝素橋接抗凝的有效方法。隨后在2014年第一項臨床隨機對照試驗[4]結(jié)果表明，在房顫卒中高風險人群中，不論在預(yù)防圍術(shù)期血栓栓塞以及減少出血事件方面，連續(xù)華法林法均優(yōu)于肝素橋接法。肝素橋接組約4.9%的患者出現(xiàn)血栓栓塞，而連續(xù)華法林組的患者為0.25%(P<0.01)，出血事件并發(fā)癥發(fā)生率分別為(22% vs 4.1%，P<0.001)。Nairooz等[5]的薈萃分析納入了17 434例患者，其中圍術(shù)期連續(xù)華法林法患者7 877例，9 577例采用肝素橋接法，結(jié)果同樣表明連續(xù)華法林組的血栓栓塞以及出血事件發(fā)生率均低于肝素橋接組。Santangeli等[6]的薈萃分析納入了9項研究共5 337例患者，結(jié)果顯示與肝素橋接組相比，連續(xù)華法林組血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生率(OR=0.10，95%CI0.05～0.23，P<0.001)和輕微出血發(fā)生率更低(OR=0.38，95%CI0.21～0.71，P<0.002)，并且沒有增加大出血事件發(fā)生風險(OR=0.67，95%CI0.31～1.43，P<0.30)，包括心包壓塞(OR=0.69，95%CI0.19～2.47，P<0.57)。不僅如此，研究顯示肝素橋接法與連續(xù)華法林治療相比，在血栓栓塞事件上風險并不能降低，反而還會增加大出血事件發(fā)生的風險[7-8]。2017年HRS/EHRA/ECAS房顫指南指出對于房顫導管消融、接受華法林抗凝治療的患者，推薦房顫消融圍術(shù)期間不中斷華法林，控制國際標準化比值(INR)在治療水平[9]。

1.2 新型口服抗凝藥(NOACs)

雖然華法林的抗凝效果明確，但該藥也存在局限性：治療窗窄，容易與多種食物藥物發(fā)生相互作用；對于不同個體，有效劑量因人而異；需頻繁監(jiān)測凝血功能，并根據(jù)INR調(diào)整用量。而隨著NOACs的出現(xiàn)，華法林不再是非瓣膜性房顫患者口服抗凝治療的唯一選擇。

1.2.1達比加群酯 根據(jù)長期抗凝治療的隨機評價(RELY)試驗結(jié)果，達比加群酯于2010年獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，用于臨床預(yù)防房顫患者卒中和血栓栓塞。Kim等[10]報告在術(shù)前服用達比加群酯，術(shù)中以低分子肝素橋接抗凝，與術(shù)前口服華法林相比，總出血事件及圍術(shù)期血栓栓塞發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學差異。Lakkireddy等[11]報告納入了8個研究中心共290例房顫患者，145例患者圍術(shù)期連續(xù)服用達比加群酯，其余患者連續(xù)口服華法林，兩組均有相似的CHA2DS2-VASc評分、左房大小和左室射血分數(shù)。結(jié)果顯示達比加群酯組的主要出血事件與血栓栓塞發(fā)生率較高；分析其原因出血并發(fā)癥較多的患者年齡更大，并患有慢性房顫，出血風險高可能不是達比加群酯本身直接影響所致。

Maddox等[12]在圍手術(shù)期進行了不間斷使用達比加群酯研究，并與連續(xù)劑量調(diào)整口服華法林治療方案(維持INR為2.0～3.0)相比較，兩組患者的血栓栓塞和出血結(jié)果相似(1.4% vs 2.3%，P=0.45)。Calkins等[13]的隨機對照研究中，納入了635例房顫消融患者，隨機分為達比加群酯組和華法林組，結(jié)果顯示房顫消融術(shù)后8周內(nèi)達比加群酯組大出血事件發(fā)生率低于華法林組，輕微出血事件及血栓栓塞發(fā)生率相似。Wu等[14]的Meta分析共納入36項研究，共13 050例房顫患者。結(jié)果顯示，達比加群酯較華法林組輕微出血事件風險更低(OR0.81，95%CI0.66～1.00，P<0.01)，而卒中、短暫性缺血發(fā)作及大出血事件發(fā)生率兩者無顯著差異。以上研究提示達比加群酯在導管消融圍手術(shù)期應(yīng)用與華法林相比，抗凝、預(yù)防血栓栓塞效果相似。

1.2.2利伐沙班 ROCKET-AF雙盲隨機研究結(jié)果[15]使得利伐沙班2012年獲得美國非瓣膜性房顫患者卒中預(yù)防的使用批準。Patel等[16]對ROCKET-AF試驗的數(shù)據(jù)進行了分析，其中包括79例接受房顫消融的患者，結(jié)果顯示對于暫時或永久停用抗凝藥物的患者，血栓栓塞發(fā)生的風險利伐沙班與華法林無顯著差異。Providência等[17]在消融手術(shù)前24～48 h中斷利伐沙班，并且在利伐沙班中斷后24 h開始用皮下肝素進行抗凝橋接，手術(shù)后4～6 h恢復(fù)利伐沙班；結(jié)果顯示血栓栓塞的發(fā)生率(利伐沙班組1.1%，華法林組為2.1%，P=0.41)和大出血發(fā)生率(利伐沙班組為1.6%，華法林組為4.2%，P=0.112)均無統(tǒng)計學差異。Lakkireddy等[18]納入了8個中心共642例患者，比較房顫消融圍術(shù)期不中斷利伐沙班與不中斷華法林治療的安全性，結(jié)果顯示在術(shù)后30天內(nèi)兩組的大出血事件、輕微出血事件以及血栓栓塞發(fā)生率無顯著差異。

VENTURE-AF試驗是利伐沙班第一項前瞻性隨機臨床試驗，Cappato等[19]對比了250例受試者中不間斷利伐沙班與不中斷華法林的有效性和安全性，結(jié)果表明兩組患者圍手術(shù)期大出血發(fā)生率和血栓栓塞事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2.3阿哌沙班 ARISTOTL試驗[20]共納入了18 201例非瓣膜性房顫患者，隨機分配到阿哌沙班(5 mg/2.5 mg，每日2次)與調(diào)整劑量的華法林組，在主要出血事件及顱內(nèi)出血方面阿哌沙班風險低于華法林。Shah等[21]的研究共納入了627例房顫消融患者，評估了房顫消融圍術(shù)期阿哌沙班和華法林抗凝的安全性和有效性，結(jié)果顯示兩組患者的血栓栓塞和出血事件發(fā)生率(2.58% vs 1.57%，P=0.38)無統(tǒng)計學差異。Nagao等[22]的回顧性研究共納入了342例房顫消融患者，其中圍術(shù)期使用阿哌沙班組105人，不間斷華法林組237人，結(jié)果顯示兩組的大出血事件、輕微出血事件以及血栓栓塞事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。Di Biase等[23]納入了4個中心共400例房顫消融患者，阿哌沙班組與不間斷華法林組大出血事件發(fā)生率(1.0% vs 0.5%,P=1.0)，輕微出血事件發(fā)生率(3.5% vs 2.5%,P=0.56)均無統(tǒng)計學差異，兩組均未出現(xiàn)血栓栓塞并發(fā)癥。

2 房顫導管消融術(shù)后抗凝治療

房顫消融術(shù)后由于凝血系統(tǒng)的激活、心房頓抑現(xiàn)象、心內(nèi)膜損傷及炎癥反應(yīng)等相關(guān)因素影響，會增加術(shù)后血栓栓塞發(fā)生的風險。有學者認為房顫消融術(shù)后長期口服抗凝治療并非必要，卒中風險低危的年輕患者，長期抗凝治療帶來的嚴重出血風險高于血栓風險降低的臨床收益。但目前房顫消融術(shù)后抗凝治療的收益和風險缺乏可靠依據(jù)，房顫導管消融術(shù)后3個月甚至遠期是否繼續(xù)使用抗凝治療仍有很大爭議。

Scanavacca研究[24]認為與陣發(fā)性房顫、較小左房內(nèi)徑、CHA2DS2-VASc評分<2分的患者相比，持續(xù)性房顫、較大左房內(nèi)徑、CHA2DS2-VASc評分≥2分的患者消融術(shù)后血栓栓塞發(fā)生風險更高，應(yīng)在術(shù)后3個月口服抗凝治療。Karasoy等[25]的長期隨訪研究分析了CHA2DS2-VASc評分高危和低危房顫患者消融術(shù)后的血栓栓塞和嚴重出血事件。歷時5年共納入4 050例單次導管消融術(shù)的房顫患者，1 268例患者CHA2DS2-VASc評分≥3分，1 507例患者CHA2DS2-VASc評分=2分，結(jié)果顯示術(shù)后3個月停用抗凝組與持續(xù)抗凝組相比，兩組的血栓栓塞事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，持續(xù)抗凝組大出血事件發(fā)生風險更高。停用抗凝組患者遠期晚期血栓栓塞發(fā)生率增加了0.6%，大出血事件發(fā)生率降低了1.8%。至于術(shù)后遠期抗凝，劉德敏等[26]研究了術(shù)后3個月后口服抗凝藥的安全性和有效性，結(jié)果顯示3個月后口服抗凝劑可降低血栓發(fā)生風險，但嚴重出血事件風險升高，降低了臨床收益。Tran等[27]的長期隨訪研究認為CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫消融成功患者術(shù)后仍應(yīng)長期口服抗凝治療。

因此，2017年HRS/EHRA房顫消融專家共識推薦房顫導管消融術(shù)后，華法林或NOACs至少抗凝治療3個月，3個月后是否終止抗凝治療應(yīng)根據(jù)CHA2DS2-VASc評分而定。卒中風險高?；颊?，不建議終止消融術(shù)后長期抗凝治療，需要定期復(fù)查心電圖、24 h心電圖以篩查無癥狀房顫[13]。

3 結(jié)語

隨著房顫射頻消融技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上的廣泛應(yīng)用，房顫抗凝治療策略也有多個隨機臨床試驗提供了很好的證據(jù)。但目前房顫消融圍術(shù)期缺乏統(tǒng)一的口服抗凝治療方案，血栓栓塞及出血事件仍是房顫導管消融術(shù)無法避免的問題。應(yīng)根據(jù)患者的不同情況，充分評估卒中和出血的風險，制定合理有效的抗凝策略，提高導管消融的療效。