李文君，劉俊艷

缺血性卒中溶栓、抗栓治療決策的制定取決于對(duì)卒中患者獲益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，而出血轉(zhuǎn)化是影響患者獲益和預(yù)后的重要因素[1-2]。研究顯示，rt-PA溶栓相關(guān)的顱內(nèi)出血患者卒中后3個(gè)月的死亡率高達(dá)75%[3]。臨床上，除了可應(yīng)用不同評(píng)分量表來(lái)篩選溶栓及抗凝高出血風(fēng)險(xiǎn)患者外，多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)同樣可獲取腦梗死灶體積、病灶及周圍血流灌注狀態(tài)、血管病變程度及病變血管管壁通透性等參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[4-5]?；诖耍疚膹?fù)習(xí)文獻(xiàn)就卒中后出血轉(zhuǎn)化的影像學(xué)研究綜述如下。

1 顱腦CT與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

卒中超急性期通過(guò)顱腦CT平掃可快速排除出血性卒中，借助Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta stroke program early computed tomography score，ASPECTS）、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）高密度征（hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）、介入治療后CT平掃的造影劑外滲情況可進(jìn)一步判斷缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。

ASPECTS評(píng)分是評(píng)估MCA供血區(qū)早期缺血性改變的半定量評(píng)分系統(tǒng)，可準(zhǔn)確、快速地獲得病灶大小的信息，被廣泛用于評(píng)估血管再通治療適應(yīng)證及預(yù)測(cè)患者預(yù)后，評(píng)分＜7分的患者通常病情重、預(yù)后差，血管再通治療后更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[6-9]。有研究顯示，ASPECT評(píng)分≤7分的缺血性卒中患者溶栓出血風(fēng)險(xiǎn)是評(píng)分＞7分患者的10余倍，為靜脈溶栓禁忌證[6，10]。

顱腦CT顯示的HMCAS是卒中早期征象之一，為MCA閉塞的影像學(xué)標(biāo)志，其存在與否與血凝塊性質(zhì)相關(guān)。以紅細(xì)胞為主要成分的“紅色血栓”在CT上表現(xiàn)為HMCAS，以血小板或纖維蛋白為主要成分的“白色血栓”則不顯示HMCAS[11]。郭毅佳等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，HMCAS是缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究也同樣顯示，靜脈溶栓增加伴HMCAS的缺血性卒中患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。彭琳等[14]以伴HMCAS的缺血性卒中患者作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)接受溶栓治療和常規(guī)治療的患者出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為35.6%和10.4%，但其中75%均為無(wú)癥狀性出血轉(zhuǎn)化，兩組患者的癥狀性出血轉(zhuǎn)化及90 d內(nèi)的死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

血管內(nèi)治療后立即進(jìn)行的CT平掃可發(fā)現(xiàn)缺血病灶局部有無(wú)造影劑外滲，依此判斷病變動(dòng)脈管壁的通透性、血腦屏障破壞程度及出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，介入治療后有造影劑外滲的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化率高于無(wú)造影劑外滲患者（33.8%vs11.0%）[16]。CT平掃顯示的造影劑外滲對(duì)出血轉(zhuǎn)化的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為84.2%，陰性預(yù)測(cè)值為92%；對(duì)血腫型出血（parenchymal haemorrhage，PH）2型出血轉(zhuǎn)化的陽(yáng)性及陰性預(yù)測(cè)值均可達(dá)到100%[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，造影劑外滲部位較外滲本身預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值更高，因多在MCA主干近豆紋動(dòng)脈開口處注射造影劑，局限于基底節(jié)區(qū)的造影劑外滲常見，但其預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值低；當(dāng)造影劑外滲累及皮層時(shí)，表明血腦屏障受損廣泛，再灌注損傷嚴(yán)重，癥狀性出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加。該研究入組患者中造影劑外滲累及皮層者血管內(nèi)治療后癥狀性出血轉(zhuǎn)化率顯著高于未累及皮層者（39.4%vs0.04%）[18]。

2 CTA與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

顱腦CTA尤其是多時(shí)相CTA對(duì)腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)可進(jìn)行有效評(píng)估[19]。此外，CTA源圖像亦可顯示缺血損傷的面積及程度，并依此預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，對(duì)于缺血性卒中靜脈溶栓后血管未再通者，出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與腦梗死核心密切相關(guān)，而與側(cè)支循環(huán)評(píng)分及是否使用rt-PA無(wú)相關(guān)性[20]；而血管再通者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)與側(cè)支循環(huán)不良密切相關(guān)，側(cè)支循環(huán)良好、中等及不良組出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為7.4%、14.8%及34.1%[21]。

CTA源圖像的低密度代表核心壞死灶大小，與嚴(yán)重缺血導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管內(nèi)造影劑減少有關(guān)，也反映了側(cè)支循環(huán)不良及局部組織的嚴(yán)重缺血。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CTA源圖像上的最低密度區(qū)與對(duì)側(cè)組織CT值相差超過(guò)8.1 HU時(shí)，其發(fā)生出血轉(zhuǎn)化及不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加，受試者工作特征曲線分析顯示，將CT差值8.1 HU作為界限值預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的敏感性為69%，特異性為90%[22]。也有研究者應(yīng)用CTA源圖像進(jìn)行ASPECTS評(píng)分，發(fā)現(xiàn)以ASPECTS＜5分作為界限值預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的敏感性及特異性分別為75%和85.5%[23]。

3 灌注成像與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

腦灌注成像可顯示腦組織的血流灌注狀態(tài)、明確其缺血情況及血腦屏障損害程度，并依此來(lái)預(yù)測(cè)缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。CTP及PWI為臨床常用的灌注成像技術(shù)，二者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)相似，包括腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transition time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、殘余功能的達(dá)峰時(shí)間Tmax及血腦屏障滲透率等，但CTP簡(jiǎn)單快速的成像特點(diǎn)，使其更適合作為溶栓前影像學(xué)評(píng)估方案，故對(duì)于出血轉(zhuǎn)化的研究，多是應(yīng)用CTP進(jìn)行的。動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像（arterial spin labeling，ASL）是灌注成像中唯一使用內(nèi)源性示蹤劑的無(wú)創(chuàng)性灌注成像技術(shù)，是MRI灌注成像的一種，亦可用來(lái)預(yù)測(cè)缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

CBF、CBV、MTT、Tmax等灌注參數(shù)均可反映腦組織的缺血程度及體積，并由此預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。不同研究應(yīng)用的灌注參數(shù)不盡相同，以CBV≤0.5 mL/100 g、相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）＜0.98、CBV ASPECTS＜7分、極低腦血容量2.5（very low cerebral blood volume，VLCBV）＞2 mL、Tmax＞14 s、相對(duì)腦血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）＜0.48或相對(duì)平均通過(guò)時(shí)間（relative mean transition time，rMTT）＞1.3為界值預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化均具有良好的敏感性及特異性[7，23-27]。在各項(xiàng)參數(shù)中，TTP圖對(duì)灌注降低具有高度敏感性，并且數(shù)據(jù)處理時(shí)間短。在嚴(yán)重缺血區(qū)因無(wú)或僅有少量造影劑進(jìn)入腦組織，TTP圖表現(xiàn)為圖像缺失。以伴隨顱內(nèi)外大血管狹窄或閉塞的缺血性卒中患者為研究對(duì)象進(jìn)行的研究顯示，TTP圖像缺損合并延遲灌注患者血管再通治療后均發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，且出血轉(zhuǎn)化部位與TTP缺損圖相一致；無(wú)TTP圖像缺損者即使有延遲再通，也均未發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[28]。

上述各項(xiàng)研究表明，嚴(yán)重的低灌注使缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加，而應(yīng)用ASL進(jìn)行的研究表明，卒中后任意時(shí)間段的過(guò)度灌注狀態(tài)均與卒中后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)（OR3.5，95%CI2.0～6.3）。在DWI損傷區(qū)域內(nèi)或周邊ASL顯示過(guò)度灌注的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)過(guò)度灌注患者高3倍。其中，發(fā)病12 h后出現(xiàn)過(guò)度灌注的患者比發(fā)病12 h內(nèi)出現(xiàn)者更容易發(fā)展為癥狀性出血轉(zhuǎn)化（29%vs5%）[29]。

滲透性相關(guān)系數(shù)Ktrans可用來(lái)反應(yīng)血腦屏障滲透性（blood-brain barrier permeability，BBBP）并預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。Ktrans的高低反映了造影劑外滲程度，正常腦組織中，完整的血腦屏障阻止造影劑由血管內(nèi)滲出，Ktrans值無(wú)法測(cè)量[30]。研究證實(shí)，急性缺血性卒中患者缺血區(qū)BBBP明顯增高[30-32]，梗死區(qū)平均Ktrans值升高與出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，以Ktrans值超過(guò)0.334/min預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化，敏感性可高達(dá)95%，特異性為73%。Ktrans值的高低除與局部BBBP有關(guān)外，尚與經(jīng)血流流入局部的造影劑含量相關(guān)。在局部血流嚴(yán)重降低時(shí)，盡管血腦屏障破壞嚴(yán)重，Ktrans值卻低于周邊組織，成為低灌注與高滲透率不匹配區(qū)，該區(qū)域更易發(fā)生出血轉(zhuǎn)化[30]。

4 顱腦MRI與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

顱腦MRI的液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列顯示的缺血早期高信號(hào)改變、腦白質(zhì)疏松及增強(qiáng)MRI顯示的MCA閉塞征均可預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。其中，血管再通治療窗內(nèi)FLAIR高信號(hào)源于病變組織含水量的增加，代表了細(xì)胞毒性及血管源性水腫，反映了腦組織嚴(yán)重缺血及BBBP增加。研究表明，F(xiàn)LAIR早期高信號(hào)改變是再灌注治療后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR18，95%CI2～175）（OR4.37，95%CI1.72～11.12）[33-34]。A Kufner等[33]的研究發(fā)現(xiàn)伴和不伴FLAIR早期高信號(hào)改變的缺血性卒中患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率分別為33.3%和9.2%。Sung-Ho Ahn等[34]發(fā)現(xiàn)伴FLAIR早期高信號(hào)的再灌注治療患者有48.2%在病變局部發(fā)展為出血轉(zhuǎn)化，尤其是MCA M1～M2段供血區(qū)的皮層-皮層下區(qū)域存在FLAIR早期高信號(hào)者，同部位出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率更高，可達(dá)68.8%。

多項(xiàng)研究表明中重度腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）增加溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[35-37]。LA是小血管病變的一種，源于血管損傷、慢性腦水腫及遺傳因素導(dǎo)致的血腦屏障破壞及缺血。MRI的T2WI及FLAIR序列可清晰的顯示LA病灶，從而預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[35]。劉艷艷等[36]發(fā)現(xiàn)FLAIR顯示中重度LA患者溶栓后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高于無(wú)LA者（33.3%vs11.1%）。該課題組另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LAIR序列顯示中重度LA患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，其出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)升高，溶栓組及非溶栓組的出血轉(zhuǎn)化率分別為32.4%和9.4%[37]。

如前所述，顱腦CT顯示的代表MCA閉塞的HMCAS可預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。有研究者嘗試應(yīng)用增強(qiáng)MRI顯示閉塞MCA，并研究其對(duì)出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)閉塞的MCA在強(qiáng)化MRI上呈高信號(hào)，且管徑較對(duì)側(cè)明顯增粗，該影像學(xué)特征預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的特異性高達(dá)100%，敏感性為54.5%[38]。雖然特異性高于CT，但因增強(qiáng)MRI掃描時(shí)間長(zhǎng)及造影劑的應(yīng)用，使其難以用于臨床快速地評(píng)估。

5 DWI與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

研究表明，應(yīng)用DWI進(jìn)行的ASPECTS評(píng)分可預(yù)測(cè)接受溶栓、抗凝及抗栓治療的缺血性卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，隨著ASPECTSDWI評(píng)分的降低，缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加[39-40]。DWI所顯示的水分子彌散受限程度可被表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）定量評(píng)估。有關(guān)ADC與未接受溶栓治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化關(guān)系的研究表明，出血轉(zhuǎn)化組梗死區(qū)域內(nèi)最小及平均ADC值較非出血轉(zhuǎn)化組降低；以ADC最小值＜450×10-6mm2/s為界值，預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的敏感性為85.7%，特異性為93.3%。而以ADC平均值＜500×10-6mm2/s為界值，預(yù)測(cè)出血轉(zhuǎn)化的敏感性及特異性分別為87.9%和95.6%[41]。

此外，對(duì)于接受血管再通治療的患者，rADC值（病變局部及對(duì)側(cè)鏡像區(qū)ADC比值）可預(yù)測(cè)缺血腦組織轉(zhuǎn)歸及出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[42-43]。當(dāng)缺血區(qū)rADC值＞0.8時(shí)，該區(qū)域腦組織多可恢復(fù)正常；rADC值＜0.7時(shí)，該區(qū)域多進(jìn)展為梗死；rADC值＜0.6時(shí)，患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加[42]。另一研究發(fā)現(xiàn)，以rADC值＜0.65作為界值預(yù)測(cè)血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化，其敏感性為80%，特異性為83.6%；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于rADC值＜0.65的患者，rt-PA治療是發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故對(duì)于rADC值＜0.65的缺血性卒中患者，溶栓治療需謹(jǐn)慎[43]。

6 SWI與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

目前，SWI顯示的腦微出血灶（cerebral microbleeds，CMB）與出血轉(zhuǎn)化的研究結(jié)論不一致。部分研究表明，CMB不能預(yù)測(cè)抗栓及溶栓治療的缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。但也有研究認(rèn)為，CMB是急性缺血性卒中患者靜脈rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[44]。新近的一項(xiàng)Meta分析提示，＞10個(gè)CMB可增加缺血性卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)（校正OR18.17，95%CI2.39～138.22），由此，2018年美國(guó)AHA/ASA強(qiáng)調(diào)，對(duì)于超過(guò)10個(gè)CMB的急性缺血性卒中患者應(yīng)慎用溶栓治療[45]。

綜上所述，多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)可通過(guò)顯示梗死灶面積、病灶及周圍血流灌注狀態(tài)、血管病變程度及病變血管管壁通透性等因素預(yù)測(cè)缺血性卒中的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。由于血管再通治療的有效性和安全性是有高度時(shí)間依賴性的，治療前過(guò)度地進(jìn)行影像學(xué)檢查會(huì)導(dǎo)致治療時(shí)間延誤及醫(yī)療資源浪費(fèi)。如何適度、合理的應(yīng)用上述影像學(xué)檢查方法，成為臨床醫(yī)師必須面臨及思考的問(wèn)題。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)傳統(tǒng)和新發(fā)展的影像學(xué)技術(shù)在預(yù)測(cè)急性缺血性卒中溶栓和血管內(nèi)治療后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了概述。