劉湘冬,謝衛(wèi)民,李 偉
小細胞肺癌(SCLC)約占所有肺癌的 10%~15%,具有惡性程度高[1],易出現(xiàn)早期遠處轉(zhuǎn)移等特征。目前對于大多數(shù)SCLC患者而言,化療聯(lián)合放療是主要的治療手段,但其很難徹底治愈SCLC,多數(shù)SCLC患者在經(jīng)過一線治療后仍會復發(fā)或轉(zhuǎn)移,并因缺乏有效地跟進治療手段,往往導致患者的最終死亡。隨著精準醫(yī)療與生物醫(yī)藥的不斷發(fā)展,更多的靶向藥物出現(xiàn),并被有針對性地嘗試用于不同類型的癌癥,部分獲得不錯的治療效果[2]。本研究旨在分析c-kit突變型SCLC患者接受酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(STI571)聯(lián)合化療治療的近期療效與毒副反應,探討該治療方案的療效與安全性。
1.1 研究對象 選取2012年3月~2015年12月于醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院診治的135例c-kit突變型SCLC患者,納入標準:(1)參照美國退伍軍人肺癌研究組(VALG)的標準確診為 SCLC[3];(2)胸腔鏡下取SCLC組織并經(jīng)直接測序法診斷為c-kit突變型;(3)功能轉(zhuǎn)態(tài)評分(PS)<2 分且預計生存期>3 個月;(4)患者及其家屬同意,并簽署治療知情同意書。排除標準:(1)血常規(guī)、心電圖或肝腎功能異常;(2)伴有第2腫瘤;(3)研究期間使用了其他非指定性治療手段治療;(4)妊娠或哺乳期婦女。135例中,c-kit基因9號外顯子突變患者34例(25.2%),11號外顯子突變患者101例(74.8%)。按患者入組順序編號,采用奇偶數(shù)法分為治療組與對照組。對照組67例(CG組),其中9號外顯子突變型17例(NC組),11號外顯子突變型50例(EC組);治療組68例(TG組),其中9號外顯子突變型17例(NT組),11號外顯子突變型51例(ET組)。各組一般臨床資料比較無顯著差異,本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。
1.2 治療方案 (1)對照組:給予吉西他濱75 mg/m2,靜脈滴注,d1、d8;順鉑 75 mg/m2,靜脈滴注,d1-d3。治療組:在對照組化療方案基礎上,口服伊馬替尼(北京諾華制藥有限公司,批準文號H20050023)400 mg/次,1次/d,持續(xù)用藥。兩組均以21 d為1個治療周期,Ⅰ期治療3個周期。Ⅰ期治療結(jié)束后,行Ⅱ期治療3個周期。Ⅱ期治療時,治療組增加STI571劑量至600 mg/次。每次化療前行常規(guī)預防嘔吐處理。若出現(xiàn)由藥物引起的毒性或過敏反應,對藥物進行劑量調(diào)整或中斷。
1.3 觀察指標
1.3.1 臨床療效 分別在Ⅰ期與Ⅱ期治療結(jié)束后,根據(jù)影像學檢查結(jié)果,按實體腫瘤療效評價標準1.1版對療效進行評估(表1)[4]。
表1 臨床療效標準
1.3.2 不良反應 記錄治療期間患者不良反應發(fā)生情況,根據(jù)WHO抗癌藥物毒性反應分級標準[5],將不良反應分為Ⅰ~Ⅳ級。
1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析,計數(shù)資料以例和百分率表示,組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
2.1 兩組臨床療效比較 Ⅰ期治療結(jié)束時,TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組(P<0.05),其中NC組與NT組的ORR無統(tǒng)計學差異(P>0.05),但ET組的ORR顯著優(yōu)于EC組(P<0.05);Ⅱ期治療結(jié)束時,TG組的ORR顯著優(yōu)于CG組(P<0.05),NT組和ET組的ORR均顯著優(yōu)于NC組與EC組(P<0.05)。見表2。
2.2 安全性分析 截止Ⅱ期治療結(jié)束時,兩組均未出現(xiàn)死亡事件。兩組在治療過程中均出現(xiàn)毒副反應,其中以乏力、胃腸道反應、血液學毒性為主,最常見的血液學毒性為中性粒細胞減少與血小板減少。兩組均未出現(xiàn)嚴重心、肝、腎功能損傷。兩組不良反應的總發(fā)生率及嚴重程度比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05),但TG組肌肉關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率顯著高于CG組(P<0.05)。 見表3。
表2 兩組臨床療效比較(例)
c-kit基因?qū)儆谠┗?,當其過表達時,可導致細胞過度增生,誘導腫瘤的發(fā)生。研究表明,c-kit蛋白可作為SCLC預后判斷的指標之一,而c-kit蛋白抑制劑——酪氨酸激酶抑制劑具有成為c-kit蛋白表達陽性SCLC患者治療藥物的潛力[6]。STI571作為一種靶向于ABL、PDGFR、c-kit等的小分子酪氨酸激酶抑制劑,其臨床前研究已實現(xiàn)對SCLC細胞生長與信號轉(zhuǎn)導的有效抑制,提示該抑制劑在臨床上的應用價值[7]。但前期的報道指出,使用STI571治療復發(fā)性SCLC時,并未顯示出臨床獲益[8],即便使用STI571聯(lián)合化療治療SCLC時,也未獲得理想的治療效果[9]。由此推測,STI571因靶向于c-kit突變型SCLC而對非c-kit突變型的SCLC患者作用差,可能是其未能實現(xiàn)治療效果的重要原因。
表3 兩組不良反應比較(例)
本研究中,Ⅰ期治療結(jié)束后,TG組與ET組的ORR均顯著優(yōu)于CG組與EC,而NT組與NC組的ORR無明顯差異。而在Ⅱ期治療結(jié)束后,CG組與TG組以及ET組與EC組的ORR比較差異進一步擴大,且NT組的ORR也顯著優(yōu)于NC組。說明采用STI571聯(lián)合化療治療c-kit突變型SCLC患者是一種較單純化療更加有效的治療方案,其中11號外顯子突變患者對STI571反應性強而治療效果佳,9號外顯子突變患者對STI571反應性弱而治療效果差。當適當提高STI571劑量后,便可顯著提高治療效果。但該治療效果是因STI571給藥劑量提升的作用,亦或是治療時間延長的作用所致,仍需進一步臨床研究驗證。STI571的這一特性與已報道的另一種受體酪氨酸激酶抑制劑——EGFR-TKI相類似[10]。可見對于SCLC或其他類型癌癥患者,檢測是否為特定基因突變型以及是哪一外顯子的突變,對于指導患者的合理用藥具有重要的參考價值。
在安全性評價方面,兩組在多數(shù)不良反應發(fā)生率與嚴重程度比較均無統(tǒng)計學差異,但TG組的肌肉關(guān)節(jié)痛發(fā)生率顯著高于CG組,表明采用該方案時,需密切關(guān)注對關(guān)節(jié)腫脹與疼痛的預防控制。
綜上所述,STI571聯(lián)合化療方案較單一化療對c-kit突變型SCLC具有更好的近期療效,且毒副反應較輕,應該進一步的深入研究。