林 婷，陳梅花，符秀梅

亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）是妊娠期常見(jiàn)合并癥。研究證實(shí)，妊娠期合并SCH可增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病及低出生體重兒的發(fā)生率[1]，影響后代智力和運(yùn)動(dòng)發(fā)育[2-3]。《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南2012》推薦[4]，對(duì)于抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性的SCH妊娠婦女及早給予左旋甲狀腺素治療。有研究表明，左旋甲狀腺素干預(yù)對(duì)孕期TPOAb的變化趨勢(shì)無(wú)明顯影響，糾正TPOAb陽(yáng)性孕婦的甲狀腺功能，仍然不能降低妊娠不良結(jié)局[5]。補(bǔ)充硒被證實(shí)可以降低TPOA水平，糾正孕婦甲狀腺功能[6]。但聯(lián)合硒降低TPOAb滴度對(duì)患者不良妊娠結(jié)局的影響尚不清楚。因此，本研究探討了硒酵母聯(lián)合左旋甲狀腺素治療妊娠期SCH的效果，擬為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 將醫(yī)院2015年9月～2017年9月收治的147例妊娠期SCH患者按就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組（74例）和對(duì)照組（73例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：妊娠8～12 w，符合《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南2012》妊娠期SCH診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且TPOAb為陽(yáng)性（＞60 IU/ml）；排除具有甲狀腺手術(shù)史、多胎妊娠、合并其他自身免疫性疾病、合并嚴(yán)重肝腎損害、糖尿病及近1個(gè)月服用含硒的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的患者?；颊吣挲g 21～35（28.41±7.35）歲。 兩組年齡、胎次、孕周及甲狀腺功能、TPOAb滴度等比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。所有患者均被告知研究程序并簽署同意書(shū)，并得到醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方案 患者入組后均檢測(cè)甲狀腺功能，對(duì)照組給予左旋甲狀腺素片治療，起始劑量50 μg/次，1次/d；治療2 w后復(fù)查甲功，調(diào)整左旋甲狀腺素用量，盡早使TSH達(dá)標(biāo)（妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期 0.2～3.0 mU/L，妊娠晚期 0.3～3.0 mU/L）[4]。 之后每4 w檢測(cè)1次甲狀腺功能，根據(jù)患者TSH水平調(diào)整左旋甲狀腺素的劑量。試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用硒酵母片（長(zhǎng)春銀諾克藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20084125），100 μg/次，1 次/d。 兩組治療均維持至妊娠結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后，每月檢測(cè)患者甲狀腺功能及TPOAb水平變化；所有患者均隨訪至孕期結(jié)束，比較兩組妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、中重度貧血等妊娠期并發(fā)癥及早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況；統(tǒng)計(jì)治療期間兩組藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量指標(biāo)以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)指標(biāo)以頻數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間甲功及TPOAb水平比較 治療期間，兩組FT4均未出現(xiàn)較明顯的變化；治療3個(gè)月及妊娠結(jié)束時(shí)，兩組TSH及TPOAb水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜ 0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 兩組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較 與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著降低（P＜0.05）；而兩組妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、孕婦中重度貧血、羊水異常的發(fā)生率比較無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 兩組不同時(shí)間甲功及TPOAb水平比較

表2 兩組妊娠結(jié)局及并發(fā)癥比較［n(%)］

2.3 兩組藥物不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組均未發(fā)生較嚴(yán)重的藥物相關(guān)并發(fā)癥。對(duì)照組2例出現(xiàn)頭痛，1例心動(dòng)過(guò)速；試驗(yàn)組1例頭痛，2例心動(dòng)過(guò)速，1例皮膚過(guò)敏，以上癥狀均較輕微未影響治療方案的實(shí)施。

3 討論

甲狀腺自身免疫異常是妊娠期甲減的主要原因，妊娠期SCH的患者TPOAb水平明顯高于健康孕婦?！度焉锖彤a(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南2012》推薦[4]，對(duì)于TPOAb陽(yáng)性的SCH孕婦，及早給予左旋甲狀腺素治療。較多臨床研究也表明，左旋甲狀腺素干預(yù)可以糾正SCH孕婦甲狀腺功能，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[1，7-8]。 但是，劉正云等[5]研究表明，左旋甲狀腺素干預(yù)對(duì)孕期TPOAb的變化趨勢(shì)無(wú)明顯影響，糾正TPOAb陽(yáng)性孕婦的甲狀腺功能，仍然不能改善其妊娠不良結(jié)局。龍雋等[9]研究也提示，娠期SCH患者經(jīng)左旋甲狀腺素治療后，TSH維持在目標(biāo)值范圍，但不良妊娠結(jié)局無(wú)顯著變化。以上研究結(jié)果的差異可能與SCH孕婦的TSH基線(xiàn)水平以及甲狀腺自身抗體TPOAb狀況等因素有關(guān)[10]。目前糾正孕婦甲狀腺功能的同時(shí)，降低TPOAb滴度對(duì)減少患者不良妊娠結(jié)局的效果尚不清楚。

硒與甲狀腺疾病密切相關(guān)，是機(jī)體維持甲狀腺激素代謝和合成的重要微量元素，具有提高抗氧化能力、調(diào)節(jié)免疫的功能[11]。孕婦血清硒的含量明顯低于正常未孕婦女，并隨著孕期的增加有降低趨勢(shì)[12]。張爽等[13]研究提示，血硒與血清TSH水平呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)血硒＜95 μg/L時(shí)，孕婦的血清TSH水平顯著高于血硒≥95 μg/L 的孕婦；當(dāng)血硒＜80 μg/L 時(shí)，發(fā)生 SCH的風(fēng)險(xiǎn)是 90≤血硒＜100 μg/L時(shí)的 2.667倍。既往研究已證實(shí)，TPOAb陽(yáng)性的甲狀腺功能異常者血清硒與TPOAb滴度呈負(fù)相關(guān)，補(bǔ)充硒可以降低自身免疫性甲狀腺炎患者TPOAb水平，降低甲減的發(fā)生率，并且具有較好的安全性[6，14-15]。以上研究均表明，補(bǔ)硒是治療甲減的一種安全有效的方法。

硒酵母具有療效快速、毒性低及臨床使用方便等優(yōu)點(diǎn)[16]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療均能有效維持患者FT4水平。治療3個(gè)月及妊娠結(jié)束時(shí)，試驗(yàn)組TSH及TPOAb水平均顯著低于對(duì)照組，表明補(bǔ)硒治療能降低妊娠期TPOAb陽(yáng)性的SCH患者TPOAb滴度，糾正TSH異常。此外，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局發(fā)生率顯著降低，證實(shí)聯(lián)合補(bǔ)硒治療可以改善妊娠期TPOAb陽(yáng)性的SCH患者的妊娠結(jié)局，這可能與降低TOAb水平有關(guān)。既往研究證實(shí)，TPOAb陽(yáng)性（早期甲功正常而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性）可以增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[17-18]。本試驗(yàn)使用的硒酵母為乙類(lèi)OCT藥物，毒性小，結(jié)果也顯示，試驗(yàn)組均未發(fā)生不耐受及較嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。

總之，左旋甲狀腺素聯(lián)合硒酵母治療妊娠期SCH患者，能有效降低患者TSH和TPOAb水平，減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。