羅 璇，彭 鈺，費允云

IgG4 相關(guān)性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一種慢性纖維炎性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大為主要臨床表現(xiàn)，可累及全身多種器官，伴或不伴血清IgG4水平升高。目前糖皮質(zhì)激素為IgG4-RD的一線治療藥物，大部分患者的治療反應(yīng)頗佳，可以在短期內(nèi)實現(xiàn)疾病緩解，但部分患者在隨訪期間易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)。因此，研究疾病復(fù)發(fā)的危險因素，為高復(fù)發(fā)風(fēng)險的IgG4-RD患者尋找最佳治療方案尤為重要。下面從流行病學(xué)，器官受累，血清學(xué)改變和治療方案等方面闡述IgG4-RD疾病復(fù)發(fā)的危險因素。

1 流行病學(xué)特點

IgG4-RD可累及各年齡段的人群，以中老年男性居多[1]。Yamamoto等[2]發(fā)現(xiàn)男性和年輕患者更容易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，北京協(xié)和醫(yī)院研究證實性別是IgG4-RD復(fù)發(fā)的危險因素，男性復(fù)發(fā)風(fēng)險約為女性的3.14倍[3]。

2 器官受累

IgG4-RD幾乎影響所有器官，尤其是腦膜、眼眶(眼外肌和球后腫塊)、淚腺、唾液腺、甲狀腺、胰腺、膽管、肺、腎臟、主動脈和腹膜后。有研究認(rèn)為受累器官數(shù)量可能與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險呈正相關(guān)，受累器官越多，復(fù)發(fā)風(fēng)險越大，北京協(xié)和醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)受累器官數(shù)量大于4個的IgG4-RD患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[4-8]。特定器官受累與疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險之間的關(guān)系目前仍存在爭議，有研究認(rèn)為疾病復(fù)發(fā)與受累器官類型無關(guān)[5-6, 9-10]，也有研究指出近端膽管受累[11]、淚腺受累[12]、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)[2]、血管損害[13]、硬化性膽管炎或腹膜后纖維化[14]的患者更易復(fù)發(fā)。其中AIP患者若出現(xiàn)黃疸，彌漫性胰腺腫脹或并發(fā)十二指腸乳頭炎時疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險增大[15]。IgG4相關(guān)性眶周疾病和AIP患者的病程越長，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高[14, 16-17]。

3 血清學(xué)改變

有研究指出，血清IgG4水平與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)，初始血清IgG4水平較高的患者在激素減量時更易復(fù)發(fā)[5-7, 9, 17]，治療期間血清IgG4水平再次升高可能與病情波動有關(guān)，是疾病復(fù)發(fā)的危險因素[7]。部分IgG4-RD患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量和血清IgE升高，病初血清IgE水平較高者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，疾病復(fù)發(fā)時，可檢測到部分患者血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞水平再次升高[9,18 ]。血清IgA、IgM水平較低，血清IgG4/IgG比值較高的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險增高[2,7,19]。此外，外周血可溶性IL-2受體(soluble IL-2 receptor，sIL-R)可反映T細(xì)胞活化情況，檢測IgG4-RD患者血清sIL-2R水平，發(fā)現(xiàn)其與疾病活動、受累器官數(shù)量存在明顯的正相關(guān)，經(jīng)治療后血清sIL-2R水平明顯下降，當(dāng)sIL-2R 再次升高時部分患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)[19]。

對IgG4-RD發(fā)病機制的研究結(jié)果提示免疫細(xì)胞在IgG4-RD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。漿母細(xì)胞起源于B細(xì)胞譜系，是活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞之間的過渡階段[20]，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，漿母細(xì)胞變化與疾病活動度和血清IgG4 水平呈正相關(guān)，因此有研究認(rèn)為漿母細(xì)胞升高可能是疾病復(fù)發(fā)的危險因素[21-22]。濾泡輔助性T(Tfh)細(xì)胞可與B細(xì)胞發(fā)揮協(xié)同作用，在抗體產(chǎn)生、抗體類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞生成中起主要作用，可能與IgG4-RD發(fā)生發(fā)展有關(guān)[23]。其中，Tfh2在 IgG4-RD患者外周血中明顯增加，且與病情活動相關(guān)[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者外周血記憶B細(xì)胞數(shù)量明顯增加，猜測記憶B細(xì)胞的升高可能是疾病復(fù)發(fā)的危險因素，此外使用標(biāo)準(zhǔn)糖皮質(zhì)激素方案治療6個月后，外周血記憶B細(xì)胞數(shù)量可作為獨立預(yù)測疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險的工具[25]。

4 治療方案

目前糖皮質(zhì)激素仍是IgG4-RD一線治療藥物，絕大多數(shù)IgG4-RD 患者糖皮質(zhì)激素治療的療效好, 特別是早期、初治患者，但部分患者在糖皮質(zhì)激素減量期間或停用后容易復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素初始劑量、減藥周期和維持劑量均與病情復(fù)發(fā)有關(guān)。采用潑尼松初始劑量<0.39 mg/(kg·d)或>0.7 mg/(kg·d)方案治療的患者比采用潑尼松0.4～0.69 mg/(kg·d)方案的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高，且減藥期間采用激素快速減量(潑尼松>0.4 mg/d)方案的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險更高[26]。復(fù)發(fā)患者的糖皮質(zhì)激素維持劑量(6.46±2.48)mg/d低于未復(fù)發(fā)患者的糖皮質(zhì)激素維持劑量(8.16±1.91)mg/d，表明低維持劑量的糖皮質(zhì)激素可能是IgG4-RD復(fù)發(fā)的危險因素[6]。北京協(xié)和醫(yī)院研究報道，單用糖皮質(zhì)激素維持治療的患者復(fù)發(fā)率明顯高于激素聯(lián)合小劑量免疫抑制劑治療者[5-6]。經(jīng)誘導(dǎo)緩解治療失敗或治療過程中有多次復(fù)發(fā)經(jīng)歷的IgG4-RD患者，日后有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[12]。

上述復(fù)發(fā)危險因素越多，復(fù)發(fā)概率越高，有研究認(rèn)為具有3種以上危險因素的患者，疾病復(fù)發(fā)率約為71.4%，因此在存在高危因素但尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)征象的患者可相應(yīng)增加藥物預(yù)防復(fù)發(fā)[8,12]。

IgG4-RD復(fù)發(fā)危險因素復(fù)雜多樣，且存在個體差異，但目前仍缺少IgG4-RD復(fù)發(fā)危險因素的大規(guī)模多中心臨床研究。臨床醫(yī)生在評估病情時應(yīng)評估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險，對高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者應(yīng)制定合理治療方案并定期隨訪。