匡巍，余昌胤

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州遵義 563003）

不同原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷都可表現(xiàn)為突觸連接中斷甚至神經(jīng)細胞死亡。與周圍神經(jīng)不同，成年哺乳動物中樞神經(jīng)對缺血、缺氧等損傷刺激耐受差，當損傷后其再生能力弱［1］。目前對神經(jīng)損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)仍無有效治療方法，這給患者身心、家庭及社會帶來巨大的壓力，因而如何促進神經(jīng)再生成為國內(nèi)外研究的熱點及難點。目前研究發(fā)現(xiàn)激活PI3K／AKT／mTOR信號通路不僅減少神經(jīng)損傷，促進突觸重塑，還可誘導(dǎo)神經(jīng)分化，這些作用均有助于對神經(jīng)疾病治療。

1 磷脂酰肌醇-3磷酸激酶／AKT／雷帕霉素靶蛋白（PI3K／AKT／mTOR）信號通路關(guān)鍵信號分子

1.1 PI3K 為原癌基因編碼，是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)相關(guān)酶。根據(jù)一級結(jié)構(gòu)、調(diào)控機制和底物特異性不同可將PI3K分為3種亞型，其都具有磷酸化磷脂酰肌醇第3位羥基的能力［2］。

（1）PI3KⅠ型：由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體，直接參與細胞表面受體的激活，通過其基因序列又分為ⅠA和ⅠB兩個亞型。PI3KⅠA型由催化亞基 p110和調(diào)節(jié)亞基 p85組成，可以被RTKs、GPCRs及某些原癌基因如Ras激活。在哺乳動物體內(nèi)，PIK3R1，PIK3R2和PIK3R3基因編碼表達 p85α、p55α、p50α、p85β和 p55γ調(diào)節(jié)亞基，其中前三種調(diào)節(jié)亞基由PIK3R1通過不同剪切產(chǎn)生，這五種調(diào)節(jié)亞基統(tǒng)稱為p85。調(diào)節(jié)亞基p85含有SH2結(jié)構(gòu)域，可與含有相應(yīng)結(jié)合位點的靶蛋白相作用，如SH2能與胞外激活的生長因子受體上磷酸化的酪氨酸殘基結(jié)合或與Ras結(jié)合 ，促使p85及p110產(chǎn)生構(gòu)象變化從而活化P110?；罨蟮拇呋瘉喕鵳110能催化4，5-二磷酸磷脂酰肌醇磷酸化為3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇。PI3KⅠB型由催化亞基p110γ和調(diào)節(jié)亞基p101組成，可以被G蛋白偶聯(lián)受體激活，調(diào)節(jié)亞基p101通過與G蛋白Gβγ亞基結(jié)合活化催化亞基p110γ。

（2）PI3KⅡ型：由單一催化亞基構(gòu)成，分為PI3KC2α，PI3KC2β和 PI3KC2γ三種亞型，可通過酪氨酸激酶受體、細胞因子受體和整合素激活，催化磷脂酰肌醇、4-磷脂酰肌醇磷酸化為3-磷脂酰肌醇、3，4-磷脂酰肌醇。目前對PI3KⅡ型的功能調(diào)控及生理作用尚未研究清楚。

（3）PI3KⅢ型：其結(jié)構(gòu)與Ⅰ型相似，由催化亞基Vps34和調(diào)節(jié)亞基Vps15／p150組成，只能將磷脂酰肌醇磷酸化為3-磷脂酰肌醇。Vps34在所有真核生物中表達保守，是膜信號轉(zhuǎn)運重要調(diào)節(jié)蛋白，其活性受到糖、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)及G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)，并可通過激活mTOR1促進細胞合成，顯示其具有潛在的生長調(diào)節(jié)功能。此外，PI3KⅢ也參與細胞自噬調(diào)控［3］。

1.2 AKT 又名蛋白激酶B（PKB），因其能磷酸化絲氨酸／蘇氨酸（Ser／Thr），被稱為絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。AKT有3種結(jié)構(gòu)相似的亞型：AKT1，AKT2和 AKT3，分別由 PKBα、PKBβ、PKBγ基因編碼，廣泛存在于各種組織。三種亞型均在氨基末端含有一個PH結(jié)構(gòu)域，一個中央絲氨酸／蘇氨酸催化域和一個碳末端調(diào)節(jié)域，當3-磷脂酰肌醇與AKT氨基末端的PH結(jié)構(gòu)域結(jié)合促使AKT構(gòu)象變化，從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到胞膜上，在3-磷脂酰肌醇依賴激酶1（PDK1）的協(xié)同作用下，在Thr308位點磷酸化AKT。AKT S473位點則主要通過PDK2、整合素鏈激酶（ILK）、雷帕霉素復(fù)合物2（mTORC2）和 DNA依賴性蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）磷酸化，也可受到Thr308磷酸化后的AKT自磷酸化影響［4］。AKT不同位點磷酸化使其對底物選擇及活性上產(chǎn)生差異，從而產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)控方式［5］，然而目前尚不明確AKT在不同位點磷酸化產(chǎn)生的生理功能調(diào)控作用差異。

1.3 mTOR 是PI3K相關(guān)激酶家族成員及PI3K／AKT信號通路的下游分子，屬于不典型的絲氨酸／酪氨酸蛋白激酶。mTOR通過與其結(jié)合亞基不同分為 mTORC1和 mTORC2。mTORC1由mTOR、Deptor、MLST8、PRAS40、Raptor組成，受胰島素、生長因子、磷脂酸、氨基酸及其衍生物、機械刺激和氧化應(yīng)激的調(diào)控，調(diào)節(jié)細胞能量代謝及蛋白合成。mTORC2由 mTOR、Deptor、MSIN1、GβL、RtctorTTI1和TEL2組成。目前對mTORC2信號知之甚少，mTORC2通過尚不確定的機制可對生長因子刺激產(chǎn)生反應(yīng)，其過程同樣需要PI3K參與。mTORC2控制AGC亞家族成員的幾種激酶，如血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶（SGK1）和蛋白激酶C-α（PKC-α），并在S473位點磷酸化AKT使其完全激活［6］。

1.4 PTEN 作為PI3K天然抑制劑，參與PI3K通路負調(diào)節(jié)，在體內(nèi)細胞中廣泛表達，參與細胞周期的調(diào)控，防止細胞生長和分裂過快。其主要包括一個磷酸酶結(jié)構(gòu)域和C2結(jié)構(gòu)域。磷酸酶域為其活性部位，而 C2結(jié)構(gòu)域促使其與磷脂膜結(jié)合，因而PTEN通過其磷酸酶結(jié)構(gòu)域和C2結(jié)構(gòu)域與磷脂膜結(jié)合，將與膜結(jié)合的PIP3脫去磷酸，從而抑制AKT激活［7］。

2 PI3K／AKT／mTOR信號通路保護損傷的神經(jīng)細胞

PI3K／AKT／mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細胞周期的重要通路，該通路可促進細胞增殖、生長，維持細胞存活。研究發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)中樞神經(jīng)神經(jīng)損傷時通過激活PI3K／AKT／mTOR信號通路可減輕對神經(jīng)細胞的損傷作用，減少細胞死亡，而抑制該通路后可導(dǎo)致神經(jīng)損傷加重，這種保護作用主要通過阻止細胞凋亡及抑制自噬產(chǎn)生。

凋亡是細胞主動死亡的過程，多種損傷刺激包括缺血缺氧、藥物、代謝廢物堆積、持續(xù)癲癇發(fā)作等均導(dǎo)致中樞神經(jīng)細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)激活A(yù)KT后可通過多種途徑抑制神經(jīng)細胞凋亡：P-AKT可將Bad磷酸化，從而抑制Bad游離及向線粒體轉(zhuǎn)移，游離態(tài)的Bad可與Bax從Bcl-X中置換，Bax游離后形成二聚體移位到線粒體膜上使細胞色素氧化酶C從線粒體中釋放，激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細胞凋亡；P-AKT可直接磷酸化caspase 9抑制其活性，阻止細胞凋亡［8］；當轉(zhuǎn)錄因子FOXOs轉(zhuǎn)移至細胞核中，可促進凋亡因子轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細胞凋亡，而P-AKT可通過磷酸化FOXOs使其固定在細胞質(zhì)中，抑制細胞凋亡［9］；p-AKT還參與 CREB激活，活化后的CREB可促進一些細胞因子如BDNF轉(zhuǎn)錄表達，BDNF通過PI3K通路作用，加強對受損神經(jīng)保護［10］；神經(jīng)細胞受到傷害刺激后可快速激活NF-κB，NF-κB可促進抗細胞凋亡蛋白IAP1／2合成，p-AKT則可通過激活I(lǐng)κB激酶促進NF-κB向核內(nèi)轉(zhuǎn)移啟動IAP1／2基因轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，抑制細胞凋亡［11］。

自噬是細胞自我消化的過程，其對維持細胞存活的作用具有雙重性，在正常生理環(huán)境中細胞通過自噬作用清除胞內(nèi)有害物質(zhì)以及促進細胞器更新，但在病理環(huán)境中細胞自身代謝障礙、營養(yǎng)缺乏，在損傷早期可通過有限的自噬作用回收一些大分子蛋白以應(yīng)對環(huán)境壓力，促進細胞存活，然而過度的自噬作用將導(dǎo)致維持細胞基本活動的蛋白、細胞器等被消化，細胞則會死亡。自噬可通過多種途徑調(diào)控，其中AMPK及mTOR1信號通路占主導(dǎo)作用。mTOR1激活可抑制自噬，AMPK激活促進自噬［12］。自噬在中樞神經(jīng)損傷中的作用同樣具有雙重性：一方面，在大部分中樞神經(jīng)損傷過程中，損傷刺激往往產(chǎn)生嚴重或快速的自噬反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，當激活 mTORC1可減少神經(jīng)細胞自噬死亡［13-14］；另一方面在阿茨海默病發(fā)生發(fā)展過程中自噬作用是有利的，阿茨海默病發(fā)生是由于Aβ蛋白堆積導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，Aβ蛋白可通過自噬作用清除，減少毒性物質(zhì)積累，因此可通過抑制mTORC1加強細胞的自噬作用，延緩阿茨海默病的發(fā)展［15］。

3 PI3K／AKT／mTOR信號通路保護血腦屏障

血腦屏障（BBB）是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中將血液與腦細胞外液分割的高選擇性半透膜屏障，腦血管內(nèi)皮細胞間形成的緊密連接是決定BBB滲透性的重要因素。BBB功能及結(jié)構(gòu)完整性維持了神經(jīng)正常功能活動。腦卒中、創(chuàng)傷及某些系統(tǒng)性疾病往往造成 BBB破壞，造成神經(jīng)炎癥反應(yīng)，加重神經(jīng)損傷［16］。

通過激活PI3K／AKT可緩解BBB破壞。Wang等［17］發(fā)現(xiàn)堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）通過PI3K／AKT途徑激活Rac1抑制RhoA，上調(diào)p120-連環(huán)蛋白、β-連環(huán)蛋白表達，促進緊密連接蛋白合成，保護BBB。Li等［18］發(fā)現(xiàn)粒細胞刺激因子（G-CSF）可通過PI3K／AKT途徑抑制糖原合酶激酶3β（GSK-3β），GSK-3β抑制后一方面通過減少血管細胞粘附分子（VCAM）和細胞間粘附分子（ICAM）表達，減輕免疫細胞對毛細血管滲透作用，減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，另一方面GSK-3β抑制后也可促進緊密連接蛋白合成，維持BBB穩(wěn)定。

4 PI3K／AKT／mTOR信號通路可促進損傷后突觸修復(fù)

中樞神經(jīng)細胞間通過復(fù)雜的突觸連接進行信號傳遞與信息處理，然而各種神經(jīng)損傷往往造成髓鞘脫失，突觸連接中斷，這導(dǎo)致了神經(jīng)功能缺損。

研究發(fā)現(xiàn)通過激活 PI3K／AKT／mTOR信號通路，可促進神經(jīng)突觸再生。Park等［19］最先報道了該通路對中樞神經(jīng)軸突再生作用，他通過對敲除抑癌因子 Rb、P53、Smad4、Dicer、LKB1和 PTEN基因的小鼠視神經(jīng)（RGCs）進行物理損傷，發(fā)現(xiàn)當敲除PTEN基因的小鼠RGCs在損傷2周后再生的神經(jīng)軸突明顯延長，在損傷后第4周再生的軸突已延伸到視交叉區(qū)，而其他組無此變化。當敲除PTEN后發(fā)現(xiàn)PI3K及其下游分子激活增強，促進了軸突的再生。Miao等［20］也通過對視神經(jīng)Raptor敲除后發(fā)現(xiàn)受mTORC1調(diào)控的4E-BP和S6K磷酸化減少，軸突的再生能力減弱，這說明mTORC1可通過磷酸化4E-BP和S6K促進軸突相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白合成。當抑制mTORC1上游AKT的激活后，軸突再生的抑制作用比抑制 mTORC1還強，因為 AKT除了激活mTORC1，其還可通過磷酸化作用失活GSK3β，從而減弱 GSK3β對突觸再生的抑制作用。目前對mTORC2在神經(jīng)再生中的作用尚不明確，有研究認為mTORC2可在S473位點磷酸化AKT增強其激活mTOR1的能力，從而促進神經(jīng)再生，然而也有研究認為S473位點磷酸化的AKT對GSK3β磷酸化作用下降，從而抑制神經(jīng)再生。

神經(jīng)髓鞘可以促進神經(jīng)沖動傳遞，減少相鄰?fù)挥|間干擾，并營養(yǎng)神經(jīng)細胞。髓鞘損傷后可導(dǎo)致神經(jīng)沖動傳導(dǎo)異常甚至導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡，因此神經(jīng)髓鞘修復(fù)對神經(jīng)纖維再生的意義同樣重要。研究發(fā)現(xiàn)PI3K／AKT／mTOR信號通路除了促進神經(jīng)突觸再生，在神經(jīng)髓鞘的形成中也起著重要作用。Zou等［21］發(fā)現(xiàn)當抑制mTORC1后，髓鞘前體細胞分化減少，髓鞘無法正常形成。Goebbels等［22］通過激活PI3K／AKT／mTOR通路后發(fā)現(xiàn)在無髓鞘的小腦浦肯野細胞平行纖維上形成了髓鞘結(jié)構(gòu)。

5 PI3K／AKT／mTOR信號通路調(diào)控神經(jīng)干細胞分化、生長

以前認為神經(jīng)細胞作為一種永久性細胞，在神經(jīng)損傷后往往無法恢復(fù)，然而目前發(fā)現(xiàn)在腦室周圍及海馬區(qū)域還存在部分神經(jīng)干細胞。雖然這些細胞仍具有向神經(jīng)分化能力，但在一般情況系這些細胞也很難向病灶處遷移，分化替代死亡的神經(jīng)細胞。通過激活PI3K／AKT／mTOR信號通路可促進神經(jīng)干細胞分化及神經(jīng)細胞成熟。

研究發(fā)現(xiàn) PI3K／AKT／mTOR信號通路激活可促使并調(diào)控神經(jīng)干細胞分化，尤其在中樞神經(jīng)發(fā)育早期PI3K／AKT／mTOR信號通路就處于較強的激活狀態(tài)。Fishwick等［23］發(fā)現(xiàn)雞胚神經(jīng)管部位的AKT及 mTOR信號活躍，當給予小分子抑制劑LY294002（PI3K抑制劑）或雷帕霉素（mTOR抑制劑）后，這些區(qū)域分化的神經(jīng)細胞會減少。此外，在雷帕霉素的作用下，一些表達早期神經(jīng)元標記的細胞出現(xiàn)在異常的部位。離體實驗同樣證明PI3K／AKT／mTOR信號通路可調(diào)控神經(jīng)分化。Lee等［24］發(fā)現(xiàn)通過持續(xù)激活PI3K／AKT／mTOR信號通路可促進神經(jīng)干細胞（NSCs）向多巴胺能神經(jīng)分化，而其分化率與mTORC1激活程度呈正相關(guān)。Ojeda等［25］發(fā)現(xiàn)適度抑制激活的PI3K可增加誘導(dǎo)的NSCs的運動神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子HB9表達，促進NSCs向運動神經(jīng)元分化，但過度抑制PI3K則抑制了細胞分化。這些發(fā)現(xiàn)表明，PI3K／AKT／mTOR信號是啟動神經(jīng)元分化的必要條件，并具有調(diào)控神經(jīng)分化的作用。

PI3K／AKT／mTOR信號通路調(diào)控分化后神經(jīng)細胞成熟和突觸生長。Cloetta等［26］發(fā)現(xiàn)mTORC1主要調(diào)空分化后神經(jīng)元大小和細胞數(shù)量，當敲除胎鼠腦部神經(jīng)祖細胞的 Raptor基因，選擇性抑制mTORC1表達，小鼠出現(xiàn)了嚴重的小顱畸形，腦內(nèi)神經(jīng)元減少，相對膠質(zhì)細胞增多了。mTORC2則在神經(jīng)發(fā)育過程中影響著神經(jīng)元的大小、形態(tài)及神經(jīng)元功能，當敲除胎鼠神經(jīng)祖細胞的rictor基因后，也表現(xiàn)出小顱畸形，鼠腦內(nèi)神經(jīng)元體積減小，細胞形態(tài)及突觸結(jié)構(gòu)異常［27］。

PI3K／AKT／mTOR信號通路在神經(jīng)發(fā)育過程中起著重要作用，但隨著中樞神經(jīng)發(fā)育逐漸成熟，該通路作用被逐漸抑制，這可能是造成潛在的神經(jīng)干細胞處于休眠狀態(tài)的原因，因此可通過再激活PI3K／AKT／mTOR信號通路促進神經(jīng)干細胞分化替代缺失神經(jīng)元來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

6 激活中樞神經(jīng)PI3K／AKT／mTOR信號通路可能的風(fēng)險

激活 PI3K／AKT／mTOR信號通路對損傷后中樞神經(jīng)保護及神經(jīng)再生有利，然而該通路是一把雙刃劍，可能帶來治療風(fēng)險。一方面，在神經(jīng)發(fā)育階段PI3K／AKT／mTOR信號通路過度激活會導(dǎo)致如巨腦癥、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）等疾病，出現(xiàn)難治性癲癇和智能減退等神經(jīng)癥狀［28］。在神經(jīng)修復(fù)過程中，該通路特別是mTOR的激活在促進神經(jīng)突觸重塑的同時，可能導(dǎo)致癲癇發(fā)生［29］。另一方面，在神經(jīng) PI3K／AKT／mTOR信號通路作為細胞主要促活途徑在神經(jīng)腫瘤發(fā)生中也起著重要作用，研究發(fā)現(xiàn)多種神經(jīng)腫瘤由于PTEN突變導(dǎo)致PI3K激活造成［30］。

7 小結(jié)與展望

隨著中樞神經(jīng)疾病治療技術(shù)及檢查手段日益成熟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療效果得也到部分提高，然而目前治療技術(shù)對神經(jīng)功能缺損仍無法完全恢復(fù)。PI3K／AKT／mTOR信號通路被抑制是造成神經(jīng)損傷修復(fù)困難的重要原因，一方面在中樞神經(jīng)神經(jīng)發(fā)育過程中為避免神經(jīng)過度生長及突觸錯誤連接，隨著神經(jīng)成熟PTEN表達逐漸增多，另一方面當中樞神經(jīng)神經(jīng)損傷后細胞代謝障礙也可進一步抑制該信號通路［31］。因此，在中樞神經(jīng)損傷過程中通過激活PI3K／AKT／mTOR信號通路可減少神經(jīng)細胞死亡，促進突觸再生甚至通過潛在干細胞分化替代死亡的神經(jīng)元，讓神經(jīng)功能缺損恢復(fù)成為可能。然而在激活PI3K／AKT／mTOR通路治療過程中仍需考慮誘導(dǎo)癲癇、腫瘤等風(fēng)險。目前發(fā)現(xiàn)許多藥物及細胞因子可通過PI3K／AKT／mTOR信號通路保護治療神經(jīng)疾病，但該信號通路在神經(jīng)中樞的調(diào)控作用及機制仍不明確。因此，更準確的了解PI3K／AKT／mTOR信號通路在生理、病理環(huán)境中如何調(diào)控中樞神經(jīng)細胞功能活動，將有助于我們有目的地利用該通路相關(guān)分子作為靶點對神經(jīng)疾病進行安全、有效的治療。

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