李文婷 張國麗 張銳武 段國蕾 楊兆祥

摘要：目的應(yīng)用不同工藝制備蒿甲醚/HPMCAS（HF）固體分散體，通過含量、溶出度、收率的測(cè)定，闡明蒿甲醚pH依賴型固體分散體的最優(yōu)制備工藝。方法以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯HPMCAS（HF）為固體分散體載體，通過3種工藝（共沉淀法、溶劑蒸發(fā)法及噴霧干燥法）制備蒿甲醚/HPMCAS（HF）固體分散體?？疾炱浜?、收率以及在PH68和PH76環(huán)境下溶出度。結(jié)果原型藥物及物理混合物溶出度均較低，噴霧干燥法制備的藥物含量測(cè)定和收率都符合要求，在PH76的環(huán)境下能在2 h內(nèi)完全溶出，明顯高于另外兩種方法。結(jié)論噴霧干燥技術(shù)制備的固體分散體顯著改善蒿甲醚的溶出，而且有較好的pH依賴性，更適合用以蒿甲醚pH依賴型固體分散體的制備及工業(yè)生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：蒿甲醚;固體分散體;制備工藝;溶出度

中圖分類號(hào)：R2842? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B? ? 文章編號(hào)：1007-2349（2018）06-0065-03

Comparative Study of Artemether pH-dependent Solid Dispersions Prepared by Different Techniques

LI Wen-ting1，2，ZHANG Guo-li2，ZHANG Rui-wu2，DUAN Guo-lei2，YANG Zhao-xiang2

（1. Dali University，Dali 671000，China;

2. Kunming Pharmaceutical Group Co ，Ltd ，Kunming 650106，China）

【Abstract】Objective：To prepare artemether/HPMCAS（HF）solid dispersions by different techniques and to expound optimal preparation process of artemether pH-dependent solid dispersions by the determination of contents，dissolution and yield Methods：Hypromellose acetate HPMCAS（HF）was used as solid dispersion carrier to prepare artemether/HPMCAS（HF）solid dispersion by three types of processes（co-precipitation，solvent evaporation and spray drying） The content，yield，and dissolution under pH 68 and pH 76 were examined Results：The dissolution of the drug prototype and physical mixture was low The drug content and yield by spray drying method were all in line with the requirements The dissolution could be completely finished within 2 hours under pH 7 6，which significantly had higher rate than the other two methods Conclusion：The solid dispersion prepared by spray drying technique can significantly improve the dissolution of artemether，and has better pH dependence It is more suitable for the preparation and industrial production of artemether pH-dependent solid dispersions

【Key words】artemether，solid dispersions，preparation techniques，dissolution rate

蒿甲醚（Artemethere，Art）為來自青蒿素的衍生物，在臨床上治療惡性瘧和腦型瘧有顯著療效，近年的研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物有明確的抗腫瘤作用，有研究證實(shí)蒿甲醚能使小鼠結(jié)直腸癌移植瘤的生長減緩[1]。目前已證實(shí)青蒿素類衍生物對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞SW480、SW602有殺滅活性[2]。該藥物為基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）Ⅱ類藥物，水中溶解度極低[3]。故提高該藥物的溶解度和溶出速度能改善其在腸道吸收，利用pH依賴型給藥系統(tǒng)能實(shí)現(xiàn)其口服結(jié)直腸定位釋放的目的。

本研究設(shè)計(jì)的蒿甲醚pH依賴型固體分散體是一種pH依賴型給藥系統(tǒng)，正常生理?xiàng)l件下，人體小腸pH值大致在68左右，結(jié)直腸pH值大致在76左右[4]。本研究運(yùn)用醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate，HPMCAS）為載體，挑選其中的型號(hào)HF，該型號(hào)在pH68以上環(huán)境才能溶解。運(yùn)用這種pH 依賴型的纖維素類衍生物作為固體分散體（Solid dispersions，SD）的載體，可以使藥物在胃和小腸部位不釋放或少量釋放，而當(dāng)?shù)竭_(dá)結(jié)腸部位后，由于pH 升高，載體材料溶解而大量釋放藥物[5]。

近年來，已嘗試使用共沉淀法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥等方法制備蒿甲醚固體分散體。但現(xiàn)在關(guān)于蒿甲醚固體分散體的研究基本上仍以一種制備方法為主，缺少對(duì)不同固體分散技術(shù)制備蒿甲醚固體分散體的性質(zhì)比較。本研究以HPMCAS（HF）為載體，分別采用共沉淀法、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥的方法來制備了蒿甲醚結(jié)直腸定位固體分散體，并從溶出度、含量、收率幾個(gè)方面比較不同工藝的適用性和產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

1 儀器與試藥

BUCHI Mini Spray Dryer B-290噴霧干燥器（瑞士BUCHI公司）;R-215BUCHI旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（瑞士BUCHI公司）;智能溶出儀（德國PHARMATEST公司）;高效液相色譜儀1200（美國Agilent公司）;梅特勒托利多XP205電子天平（梅特勒托利多儀器有限公司）;蒿甲醚（昆藥集團(tuán)股份有限公司）;醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯HPMCAS（HF）（亞什蘭）;其他試劑為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1.蒿甲醚含量測(cè)定方法的建立

2.1.1.色譜條件Kromasil C18色譜柱（46 mm×250mm，5μm）;流動(dòng)相乙腈-水（75∶25），流速1 mL·min-1;檢測(cè)波長216 nm，柱溫25 ℃，進(jìn)樣量20 μL。

2.1.2.對(duì)照品溶液的制備精密稱取適量蒿甲醚對(duì)照品30 mg，用乙腈定容至50 mL，作為對(duì)照品溶液。

2.1.3.蒿甲醚標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱取適量蒿甲醚對(duì)照品，置溶量瓶中，用乙腈溶解后定容至刻度，作為蒿甲醚儲(chǔ)備液（濃度：10 μg· mL-1）。分別精密量取一定體積的蒿甲醚對(duì)照品儲(chǔ)備液稀釋，配制成10 μg· mL-1、50 μg· mL-1、100 μg· mL-1、200 μg· mL-1、500 μg· mL-1、800 μg· mL-1的溶液，按211條件進(jìn)行測(cè)定，得到回歸方程Y=5888X+07979，R2=1。

2.1.4.專屬性取空白溶劑（乙腈）、空白輔料、蒿甲醚固體分散體供試品進(jìn)行專屬性分析，圖譜結(jié)果顯示，分離度良好，說明溶劑及輔料均不干擾主峰測(cè)定。結(jié)果如圖2。

2.1.5.精密度取蒿甲醚對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，記錄峰面積，RSD為0336%，說明含量測(cè)定的精密度良好。

2.1.6.重復(fù)性精密稱量蒿甲醚SD30 mg至25 mL容量瓶，用乙腈溶解定容，同樣方法配制6份，分別進(jìn)樣，記錄峰面積，RSD為0362%，樣品含量測(cè)定的重復(fù)性良好。

2.1.7.加樣回收率精密稱定蒿甲醚對(duì)照品03 g置于100 mL容量瓶中，加乙腈溶解并定容，作為儲(chǔ)備液。

精密稱定蒿甲SD 30 mg 9份分別置50 mL量瓶中，取其中3份分別精密加入儲(chǔ)備液3 mL，另取3份分別精密加入儲(chǔ)備液5 mL，另取3份分別精密加入儲(chǔ)備液7 mL，照含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，平均回收率為10066%，RSD為0781%，說明該方法可用于蒿甲醚的定量。

2.2.物理混合物的制備稱取適量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）按比例1：1混合，置于乳缽中研磨均勻，過80目篩，密封備用。

2.3.蒿甲醚固體分散體的制備

2.3.1.共沉淀法處方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入適量的乙醇溶液溶解至澄明，緩慢滴入純水中，使其在純水中緩慢析出，過濾，將得到的固體放入真空干燥箱40℃減壓干燥48 h，研磨粉碎，過80目篩后備用。

2.3.2.溶劑蒸發(fā)法處方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入適量的乙醇溶液溶解至澄明，將溶液置于圓底燒瓶，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去溶劑，移入真空干燥箱40℃減壓干燥48 h，研磨粉碎，過80目篩后備用。

2.3.3.噴霧干燥法處方量的蒿甲醚和HPMCAS（HF）加入適量的乙醇溶液溶解至澄明，將混合液用噴霧干燥儀進(jìn)行噴霧干燥。操作參數(shù)為：設(shè)置進(jìn)口溫度：50 ℃，最大抽氣速度百分比：100%，氮?dú)饬髁浚?0 mm，進(jìn)料速度：15%（5 mL/min），B295 冷凝溫度：0 ℃。經(jīng)噴霧干燥直接得到蒿甲醚SD，備用。

2.4.不同工藝制得SD含量測(cè)定用不同工藝制得的3批SD進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果如表1。

結(jié)果表明，共沉淀法制得SD蒿甲醚含量異常。噴霧干燥法和溶劑蒸發(fā)法制得的SD含量符合標(biāo)準(zhǔn)。使用共沉淀法制備SD時(shí)，觀察到在過濾環(huán)節(jié)，經(jīng)過多次過濾還是有較多的白色物體存在于濾液中，將溶液放置冷藏環(huán)境下24 h再過濾任未得到改善，推斷有大量HPMCAS-HF沒有被濾紙截留，是造成SD含量測(cè)定值不合理的原因，說明共沉淀法不適宜制備蒿甲醚：HPMCAS-HF固體分散體。

2.5.不同工藝制得SD收率將不同工藝制備的3批SD，計(jì)算收率，結(jié)果如表2。

結(jié)果表明，共沉淀法收率最低，說明在制備過程中原輔料損失較大，噴霧干燥法的收率略低于溶劑蒸發(fā)法。

2.6.不同工藝制得SD溶出度比較將蒿甲醚原料、物理混合物以及不同工藝制得SD，按《中國藥典》2015版第四部0931溶出度與釋放度測(cè)定法中溶出度的測(cè)定第二法測(cè)定溶出度。分別配制pH68及PH76的磷酸鹽緩沖液900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度（37±05）℃，在規(guī)定取樣時(shí)間點(diǎn)，吸取溶液10 mL（及時(shí)補(bǔ)充10 mL相同溫度的溶出介質(zhì)），經(jīng)045 ìm 微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，按211條件進(jìn)行測(cè)定，用計(jì)算蒿甲醚溶出量。

從圖中結(jié)果看出，原型藥物和物理混合物在pH68和pH76環(huán)境下溶出度較低，三種方法制備的SD都使蒿甲醚的溶出度提高，溶劑蒸發(fā)法和共沉淀法制備的SD在pH76環(huán)境下均未達(dá)到完全溶出。只有噴霧干燥法制備的SD在pH68環(huán)境下溶出83%，而pH76環(huán)境下溶出100%，結(jié)果表明載體材料HPMCAS（HF）在pH接近的情況下，對(duì)藥物的釋放還有區(qū)分性，最適合用來制備蒿甲醚pH依賴型SD。

3 結(jié)論

本研究主要運(yùn)用不同方法制備蒿甲醚pH依賴型SD，從含量、收率和溶出度來篩選出最佳制備方法。

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，溶劑蒸發(fā)法雖然含量符合要求，收率較高，但是在pH76環(huán)境中溶解不完全，也沒有pH選擇性，不是最佳制備方法。共沉淀法制備的SD收率偏低，含量超出范圍，累積溶出量又相對(duì)較低，不適宜用于制備蒿甲醚pH依賴型SD。噴霧干燥法含量符合要求，在不同pH環(huán)境下溶出情況符合本實(shí)驗(yàn)制劑篩選要求，只是收率比起溶劑蒸發(fā)法稍低，是制備pH依賴型SD最佳制備方法。

噴霧干燥法作為pH依賴型固體分散體最佳制備方法，是將藥物與載體材料溶解在同一有機(jī)溶劑中，通過噴槍霧化，再進(jìn)行干燥[6]，整個(gè)過程步驟少，在密封環(huán)境下一步完成，操作簡單，便于投入大量生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]伍治平，高誠偉，王熙才，等蒿甲醚抗BALB/c小鼠結(jié)直腸癌血管生成的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國腫瘤，2007（12）：1012-1014

[2]李琛琛，尹昆，閆歌抗瘧藥青蒿素及其衍生物相關(guān)藥理作用研究進(jìn)展[J].中國病原生物學(xué)雜志2016，11（2）：185-188

[3]Vogt M，Kunath K，Dressman JBDissolution improvement of four poorly water soluble drugs by cogrinding with commonly used excipients[J].Eur J Pharm Biopharm，2008，68（2）：330-337

[4]Rajguru V V，Gaikwad P D，Bankar V H，Pawar S PAn overview on colonic drug delivery system[J].International Journal of Pharmaceutical Science Review and Research，2011，2（6）：197-204

[5]朱小芳，管詠梅，田力，等中藥結(jié)腸靶向制劑制備技術(shù)的研究進(jìn)展[J].中成藥，2016，38（8）：1810-1813

[6]崔福德藥劑學(xué)[M].7版北京：人民衛(wèi)生出版社，2011