蔡麗銀

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)（杭州310053）

癌因性疲勞（cancer related fatigue，CRF）是癌癥患者在治療過程最常見的副作用之一，甚至在治療結(jié)束后幾年內(nèi)都困擾著癌癥患者。中醫(yī)藥辨證施治治療CRF 具有確切療效，在提高患者生活質(zhì)量，改善癥狀等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢。癌性疲勞屬于中醫(yī)“虛勞”范疇。虛勞病名首見于《金匱要略》，各大醫(yī)家對CRF 的遣方用藥各有特色，目前缺乏對該類處方的深度分析和數(shù)據(jù)挖掘研究，本研究廣泛收集中醫(yī)治療CRF 處方，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用Excel 2010 建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 19.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析中醫(yī)藥治療CRF 處方用藥特點(diǎn)，藥物的使用的頻次、藥物之間的關(guān)聯(lián)，為該病的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 處方來源及檢索方式 采用計(jì)算機(jī)檢索和人工檢索相結(jié)合的方法，采用跨庫高級檢索，以“癌因性疲乏”或“癌性疲勞”或“癌因性疲勞”、“中醫(yī)藥治療”或“中醫(yī)”等為檢索詞，進(jìn)行全文檢索，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（1999 年—2018 年5 月）、萬方數(shù)據(jù)庫（1997 年—2018 年5 月）和維普期刊全文數(shù)據(jù)可（2001 年—2018 年5 月）中有關(guān)中醫(yī)藥治癌性疲勞的臨床文獻(xiàn)。再根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入的研究文獻(xiàn)，然后提取文獻(xiàn)中的方藥信息進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻(xiàn)類型為臨床研究；（2）治療采用或包含中醫(yī)藥治療；（3）中藥立方用藥以治療癌性疲勞為主，主方有完整及明確的藥物組成；（4）療效明確，治療前后或與對照組比較療效更好；（5）重復(fù)發(fā)表或同一研究從不同角度發(fā)表的多篇文獻(xiàn)而藥物相同者，只取其中1 篇。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；（2）采用藥膏外涂、中藥泡腳等中醫(yī)外治法、中成藥、單味中藥口服等治療；（3）同一研究單位資料來源相同，經(jīng)分析后進(jìn)行整合，刪除重復(fù)內(nèi)容；（4）資料來源不明，與臨床實(shí)際情況明顯不符；（5）只記錄自擬方名，無具體辨證和方藥；（6）采用針灸、推拿、穴位注射等中醫(yī)治療方法。

1.4 研究方法 將中藥按《中藥學(xué)》[3]中的藥名、功效、性味、歸經(jīng)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一，不在《中藥學(xué)》藥物目錄內(nèi)的藥物則參考《中華本草》[4]予以規(guī)范。應(yīng)用Excel 2010 按照方名、藥名、性味、功效、歸經(jīng)等建立數(shù)據(jù)庫，并應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件對藥物按照藥名、功效、四氣、五味、歸經(jīng)分別進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并對使用頻數(shù)較高的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析（hierarchical cluster），以Pearson 相關(guān)系數(shù)作為度量標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算出變量聚類的相關(guān)系數(shù)矩陣。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻數(shù)分析 本研究共檢索文獻(xiàn)126 篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)，共納入文獻(xiàn)34 篇，知網(wǎng)納入24 篇，萬方納入10 篇，共納入方劑26 首，共涉及83 味中藥，其中使用頻數(shù)≥10 的藥物共7 味，使用次數(shù)最多為白術(shù)，其次為茯苓、甘草、黃芪。見表1。

表1 24 篇治療癌因性疲勞文獻(xiàn)中前10 味藥物頻數(shù)

2.2 藥物功效分類情況 本研究中甘草取其補(bǔ)脾益氣之功效，故歸補(bǔ)虛藥統(tǒng)計(jì)。用于治療CRF 的中藥共有21 類，功效分類中使用頻率最高的是補(bǔ)虛藥，其次是健脾消食藥、理氣藥、活血化瘀藥、清熱解毒藥、解表藥、化痰藥，上述7 味藥的累積頻率達(dá)到87.3%。見表2

表2 34 篇治療癌因性疲勞文獻(xiàn)中藥物歸類頻數(shù)

2.3 中藥藥性分布情況 治療CRF 中藥藥性按四氣五味分別分析統(tǒng)計(jì)，藥物按照酸苦甘辛咸分為五味，其中甘味藥物占47.5%，見表3。按照寒熱溫涼分為四氣，其中溫?zé)崴幷?0.4%，平性藥占29.7%，見表4。

表3 34 篇治療癌因性疲勞文獻(xiàn)中藥物五味分布情況

表4 34 篇治療癌因性疲勞文獻(xiàn)中藥物四氣分布情況

2.4 中藥歸經(jīng)分布情況 治療CRF 中藥按心、肝、脾、肺、腎統(tǒng)計(jì)分析藥物歸經(jīng)情況，其中歸脾經(jīng)藥物占32.2%，其次是歸肺經(jīng)22.5%。見表5。

表5 34 篇治療癌因性疲勞文獻(xiàn)中藥物歸經(jīng)分布情況

3 藥物聚類分析

對使用頻率前10 味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，將藥物根據(jù)四氣五味、歸經(jīng)、功效特征進(jìn)行歸類，將藥物之間的距離進(jìn)行量化，并以樹狀圖的形式清晰、直觀的顯示出來。本研究對所有納入方劑進(jìn)行聚類分析，共分為四類，發(fā)現(xiàn)第一類藥物為當(dāng)歸、大棗、黃芪、甘草、白術(shù)，第二類藥物陳皮、半夏，第三類藥物熟地黃、白芍，第四類藥物黨參、茯苓。見圖1。

圖1 前10 味藥物聚類分析樹狀圖

4 討 論

癌因性疲勞尚無特異性治療，大多采取指導(dǎo)患者正確的生活方式，積極參加社會活動(dòng)，改善膳食結(jié)構(gòu)等措施，CRF 逐漸成為影響癌癥患者的重大因素之一，對患者生活質(zhì)量、心理、生理等產(chǎn)生了不良影響。2010 年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟（national comprehensive cancer network，NCCN）將癌性疲勞定義為：一種與癌癥或癌癥治療有關(guān)、妨礙正常功能的、持續(xù)的主觀疲倦感，其主要表現(xiàn)為乏力感、耐力不足、興趣減少、注意力不集中等一系列主觀感受[3-4]。癌因性疲勞病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前研究發(fā)現(xiàn)與下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)、貧血、炎癥、疼痛、消化道反應(yīng)、晝夜節(jié)律破壞、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)通路的阻滯、骨骼肌萎縮、纖維肌痛以及心理因素、腫瘤本身的病理類型等相關(guān)[5-7]。

癌因性疲勞屬中醫(yī)“虛勞”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，CRF為“病因明確，治療多變的以虛損為主，夾有實(shí)邪的病證”，虛損為本，亦可夾有痰、濕、郁、氣瘀滯等[8]。古人曰：“損其有余補(bǔ)其不足。”各醫(yī)家秉承古人之法，辨證補(bǔ)其氣血陰陽，其遣方用藥各具特色。本研究利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，分析近20 年發(fā)表的中醫(yī)藥治療癌性疲勞的方劑，探討其用藥規(guī)律。

通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，中藥治療癌因性疲勞使用次數(shù)最多的是白術(shù)（20 次），其次是甘草、茯苓、黃芪。在功效分類中，補(bǔ)虛藥使用最多，占50.4%，其次是消食藥，占13.1%，理氣藥占6.7%。CRF 的中醫(yī)病機(jī)以臟腑陰陽氣血（精）的虧損為基礎(chǔ)，如沈金鰲《雜病源流犀燭》提出虛損可分為氣虛、血虛、陰虛、陽虛四種[9]。《素問·三部九候論》謂：“虛則補(bǔ)之?！比A佗《中藏經(jīng)》曰：“虛則補(bǔ)之……不虛不實(shí)，以經(jīng)調(diào)之?！惫手嗅t(yī)藥辨證論治CRF 重視扶陽人體正氣，方藥中補(bǔ)益藥采用最多。在中藥五味分類統(tǒng)計(jì)中，甘味藥使用最多，占47.5%，其次是辛味藥占23.9%；四氣分類中，使用最多的是溫藥，占50.4%，其次是平藥，占29.7%。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“勞者溫之……損者溫之”及“諸小者，陰陽形氣俱不足，勿取以針，而調(diào)以甘藥也”之說。張仲景在《金匱要略》“虛勞病”篇中共八首方劑中有五首方劑采用甘溫藥治療虛勞證，開創(chuàng)了甘溫補(bǔ)虛的先河，甘溫之劑益氣補(bǔ)虛扶陽，充分體現(xiàn)了“調(diào)以甘藥”大法[10]。在中藥歸經(jīng)分布統(tǒng)計(jì)中，歸脾經(jīng)藥物使用最多，占32.2%，其次是歸肺經(jīng)藥物，占22.5%，歸肝經(jīng)藥物，占17.1%。明代汪綺石《理虛元鑒》曰：“治虛有二統(tǒng)，統(tǒng)之于肺、脾而已?！狈螢槲迮K之天，脾為百骸之母，脾胃為后天之本，氣血營衛(wèi)生化之源，水谷精微賴于脾胃的運(yùn)化功能，肺主氣而司治節(jié)，人身的水谷精微之氣皆由肺氣之輸布而達(dá)于周身上下內(nèi)外[11]。

本研究將藥物依據(jù)功效、四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行聚類分析，將藥物之間的距離進(jìn)行量化，并以樹狀圖的形式清晰、直觀顯示，見圖1。使用頻率前10 位藥物分為四類，第一類當(dāng)歸、大棗、黃芪、甘草、白術(shù)，為補(bǔ)中益氣湯重要組成成分，黃芪為君，補(bǔ)中氣，甘草補(bǔ)脾和中，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，助脾運(yùn)化，以資氣血生化之源，當(dāng)歸以補(bǔ)養(yǎng)營血，且“血為氣之宅”，可使所補(bǔ)之氣有所依附；第二類陳皮、半夏配伍使用，其為二陳湯之君臣藥，在健脾基礎(chǔ)上燥濕化痰，理氣和中，《醫(yī)方集解》曰：“治痰通用二陳?！钡谌愂斓攸S、白芍配伍，為陰柔補(bǔ)血之品，血中之血藥，《本草正義》：“地黃，為補(bǔ)中補(bǔ)血良劑。”熟地歸肝、腎經(jīng)，甘溫補(bǔ)血，益精填髓，白芍味酸性寒，養(yǎng)血斂陰，柔肝和營；第四類黨參、茯苓配伍相用具有益氣健脾之功效，黨參補(bǔ)氣健脾、補(bǔ)中，配伍茯苓之甘淡，不僅助黨參補(bǔ)益脾氣，更有滲濕利水之功。聚類分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療CRF 以健脾益氣、補(bǔ)血、祛痰為主，攻補(bǔ)兼施，因納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，分析結(jié)果具有偏頗性與局限性，后續(xù)可納入更多臨床文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)發(fā)現(xiàn)中藥治療CRF 主要以健脾益氣為主，輔以補(bǔ)血化痰，甘能補(bǔ)能和能緩，入脾（屬土），在五味、歸經(jīng)分類中，甘味藥、歸脾經(jīng)藥物使用最多，脾胃為后天之本，氣血生化之源，虛損久病，皆是傷脾，脾虛則津液不得輸布，聚濕成痰，在健脾益氣基礎(chǔ)上輔以燥濕化痰；脾虛失于運(yùn)化，水谷精微不得以吸收、輸布，不得生化氣血，輔以養(yǎng)血補(bǔ)血，值得臨癥治療CRF 借鑒參考。因本研究納入方劑數(shù)量較少，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果具有局限性，需結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐綜合分析。汪綺石在《理虛元整》中提出“虛勞當(dāng)治其未成”，未病先防，指導(dǎo)臨床在癌癥治療過程及后期康復(fù)過程應(yīng)避免CRF 的產(chǎn)生，注意治養(yǎng)結(jié)合，癌癥患者應(yīng)節(jié)飲食，注意顧護(hù)脾胃功能，慎外感六邪，注意養(yǎng)生調(diào)護(hù)，保持情緒舒暢等。