龔儀棠 武 劍

作者單位：1 杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院病理科（杭州310008）；2 杭州市第一人民醫(yī)院病理科（杭州310006）

2004 年世界衛(wèi)生組織（WHO）泌尿系統(tǒng)腫瘤分類中，首次將微乳頭變異型列為尿路上皮癌的一個(gè)新亞型。膀胱微乳頭浸潤(rùn)性尿路上皮癌由于發(fā)病率較低，膀胱微乳頭變異型在所有尿路上皮癌中發(fā)病率僅0.6%～8.0%[1]，國(guó)內(nèi)報(bào)道病例較少，由于此亞型侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，正確的病理診斷，對(duì)臨床診治具有重要意義。本文就杭州市第一人民醫(yī)院2011 年1月—2017 年12 月收治的8 例膀胱微乳頭浸潤(rùn)性尿路上皮癌患者目前資料回顧分析如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，以提高對(duì)該亞型的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 膀胱微乳頭浸潤(rùn)性尿路上皮癌8例，其中6 例男性，2 例女性，年齡63～90 歲，臨床癥狀均為肉眼血尿。其中7 例行膀胱癌根治術(shù)，1 例因病人要求行膀胱部分切除術(shù)。（表1）

1.2 方 法 手術(shù)切除的膀胱標(biāo)本均采用4%甲醛固定，常規(guī)脫水、浸蠟、石蠟包埋及HE 染色，切片厚3～4um。免疫組化染色采用EnVision 法。一抗有CK7、CK20、GATA-3、S100-p、EMA（E29）、E-cadherin（NCH-38）和CD31、D2-40，均為單克隆抗體，熱修復(fù)，DAB 顯色，所有試劑均來(lái)自基因科技（上海）有限公司。

1.3 結(jié)果判定 GATA-3 陽(yáng)性部位定位于細(xì)胞核，E-cadherin 和EMA 均定位于細(xì)胞膜，CK7、CK20、S100-p、CD31 和D2-40 陽(yáng)性部位均定位于細(xì)胞漿，以棕黃色著色為（+），不著色則為（-）。

2 結(jié) 果

2.1 組織學(xué)特征 巨檢：8 例腫瘤標(biāo)本，肉眼觀察均為平坦隆起型或隆起型，腫瘤直徑1.2～10.0cm；其中1 例多灶分布,切面均呈灰白色，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，5 例浸潤(rùn)全層，2 例浸潤(rùn)肌層，1 例浸潤(rùn)到黏膜層。鏡檢：微乳頭的特征：癌細(xì)胞簇，與周圍間質(zhì)之間可見(jiàn)裂隙，即小簇腫瘤細(xì)胞位于組收縮裂隙中，類似脈管浸潤(rùn)（插頁(yè)圖1）。高倍鏡下癌細(xì)胞呈立方形或柱狀，胞質(zhì)弱嗜酸性或透明，細(xì)胞核中度異型，核形不規(guī)則，核仁較明顯，核分裂象可見(jiàn)，有時(shí)可見(jiàn)低級(jí)別核形。

2.2 免疫組化 8 例腫瘤細(xì)胞CK7、CK20、GATA-3（插頁(yè)圖2）和S100-P 均（+），腫瘤細(xì)胞EMA 間質(zhì)面強(qiáng)（+）（插頁(yè)圖3）和E-cadherin 呈均勻（+），CD31 和D-40 提示脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓（插頁(yè)圖4）。

2.3 隨訪情況 隨訪3～21 個(gè)月，除1 例失訪外，其余7 例中死亡5 例，帶瘤生存1 例，無(wú)復(fù)發(fā)無(wú)轉(zhuǎn)移1 例。

表1 8 例膀胱微乳頭浸潤(rùn)性尿路上皮癌的臨床病理特征

續(xù)表1

3 討 論

微乳頭癌是尿路上皮癌中一種少見(jiàn)的變異型，1994 年Amin 最早在膀胱中報(bào)道[2]，它與其它器官浸潤(rùn)性微乳頭癌一樣，不僅具有獨(dú)特的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，大多病例有血管、神經(jīng)管累犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差，另外，膀胱微乳頭變異型在所有尿路上皮癌中發(fā)病率低，病理醫(yī)生易漏診或誤診，需要關(guān)注這一特殊形態(tài)的腫瘤。

此變異型男性多發(fā)，發(fā)病比例6：1，發(fā)病年齡22～81 歲，平均68 歲[3]。臨床癥狀以肉眼血尿多見(jiàn)，與典型尿路上皮癌無(wú)區(qū)別。其大體與典型的尿路上皮癌無(wú)法區(qū)分，可為隆起型，潰瘍型，最大徑達(dá)10cm不等[4]，本研究中有1 例呈多小灶狀分布，或與其高轉(zhuǎn)移、高侵襲性有關(guān)。

膀胱微乳頭癌有兩種不同的組織學(xué)形態(tài)：以血管為軸心的纖細(xì)乳頭常出現(xiàn)在腫瘤的表面，橫截面表現(xiàn)為腎小求樣外觀；典型的浸潤(rùn)性部分由癌細(xì)胞所構(gòu)成的細(xì)胞簇，細(xì)胞簇與間質(zhì)間有大小不等的腔隙[5]，免疫組化CD31、D2-40 染色顯示該種裂隙并未見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞襯覆。若癌細(xì)胞簇周圍腔隙可見(jiàn)內(nèi)襯上皮，且CD31、D2-40 陽(yáng)性提示存在脈管癌栓。

癌細(xì)胞簇由于內(nèi)外倒置結(jié)構(gòu)，EMA 表達(dá)間質(zhì)面陽(yáng)性是微乳頭狀膀胱尿路上皮癌的特有的免疫組化特點(diǎn)[6]。本報(bào)道中8 例膀胱微乳頭癌細(xì)胞簇間質(zhì)面EMA 陽(yáng)性強(qiáng)于細(xì)胞連接面。本報(bào)道中僅1 例E-cadherin 以癌細(xì)胞簇細(xì)胞間陽(yáng)性為主；其余7 例E-cad表達(dá)情況在癌細(xì)胞間及癌簇間質(zhì)面無(wú)明顯差別，即E-cadherin 的胞膜陽(yáng)性表達(dá)呈均勻一致性。為了排除其它器管轉(zhuǎn)移可能，8 例病例均CK7、CK20、GATA-3、S100-p 表達(dá)陽(yáng)性，支持膀胱原發(fā)，其中例17 年前患直腸癌，其CDX2、Villin 表達(dá)陰性，不支持腸道轉(zhuǎn)移。

本組隨訪3～21 個(gè)月，除1 例失訪外，其余7 例中死亡5 例，帶瘤生存1 例，無(wú)復(fù)發(fā)無(wú)轉(zhuǎn)移1 例，高度提示微乳頭癌預(yù)后不良。有學(xué)者認(rèn)為，腫瘤中微乳頭成分的比例與患者的預(yù)后呈正相關(guān)[7]。但膀胱鏡檢送檢標(biāo)本大多組織量少，大部分難以發(fā)現(xiàn)或明確膀胱癌的微乳頭變異型，本組資料8 例僅有2 例由活檢病理發(fā)現(xiàn)含此特殊亞型，其余6 例均是從腫瘤根治大標(biāo)本中充分取材后發(fā)現(xiàn)含此特殊亞型。本組例8微乳頭成分占比僅5%，預(yù)后相對(duì)較好，或與之前報(bào)道相符合。所有病例在接受膀胱切除術(shù)和鉑類藥物化療后仍有更高的復(fù)發(fā)率，對(duì)化療敏感性差，早期確診并積極采取膀胱癌根治手術(shù)治療，或許有更好的預(yù)后，因此病理醫(yī)生在膀胱活檢及大體病理報(bào)告中應(yīng)注明微乳頭成分的占比，以便臨床醫(yī)生在診療方面有更多的思路。