鄧益森 何宇輝 周曉峰, △

1中日友好醫(yī)院泌尿外科 100029 北京2北京大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院

1 引言

前列腺癌是男性常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤腫瘤，其發(fā)病率居男性所有惡性腫瘤的第二位[1]。近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率呈逐漸增長趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在70歲以上的中國男性泌尿生殖系腫瘤中，前列腺癌的發(fā)病率更是位居第一位[2]。前列腺癌的早期診斷和治療是影響前列腺癌預(yù)后的重要因素，自從1989年Hodge等[3]首次報(bào)道了經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound, TRUS)引導(dǎo)下6針前列腺穿刺活檢術(shù)，以前列腺癌飽和穿刺為基礎(chǔ)的相關(guān)研究得到了長足發(fā)展。有研究表明，6針系統(tǒng)穿刺法的假陰性率比較高，漏診率最多可達(dá)20%，而穿刺針數(shù)越多漏診率越低[4]。為了提高陽性診斷率，最簡單的辦法是不斷增加穿刺針數(shù)，隨后出現(xiàn)8、10、12、13、14、18、20甚至22～24針的飽和穿刺技術(shù)[5, 6]。但隨著穿刺針數(shù)的增加，術(shù)后感染、血尿、便血等并發(fā)癥發(fā)生的概率也隨之增加，同時(shí)更多臨床無意義癌也會(huì)被檢出，造成過度的診斷和治療。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和人工智能的蓬勃發(fā)展，機(jī)器學(xué)習(xí)和圖像融合技術(shù)日益成熟，使前列腺靶向穿刺成為了可能。靶向穿刺既能減少穿刺針數(shù)，又能有效地提高穿刺的準(zhǔn)確性，還可以減輕患者痛苦及減少術(shù)后并發(fā)癥，成為又一前列腺癌診斷發(fā)展方向。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)靶向活檢技術(shù)、磁共振與經(jīng)直腸超聲融合(magnetic resonance imaging -transrectal ultrasound, MRI-TRUS)靶向穿刺技術(shù)、機(jī)器人引導(dǎo)穿刺技術(shù)等隨之出現(xiàn)，本文就近年來國內(nèi)外前列腺靶向穿刺技術(shù)發(fā)展進(jìn)行概述。

2 CEUS在靶向穿刺的應(yīng)用

2.1 CEUS引導(dǎo)靶向穿刺

CEUS是一種新型檢查手段，能有效地顯示細(xì)小和低速血流，還可動(dòng)態(tài)觀察血流動(dòng)力學(xué)的變化。前列腺癌的生長依賴腫瘤血管的滋養(yǎng)，腫瘤新生血管一般比較豐富且容易形成動(dòng)靜脈短路。通過微泡造影劑可使前列腺癌病灶的微小血管顯影，進(jìn)而引導(dǎo)穿刺針進(jìn)行靶向穿刺。Frauscher等[7]將CEUS技術(shù)用于前列腺穿刺活檢，研究得出CEUS可顯示在常規(guī)超聲中未顯示的等回聲病灶，并且用CEUS引導(dǎo)進(jìn)行前列腺靶向穿刺的單針陽性率為10.4%，明顯高于6點(diǎn)穿刺的陽性率(5.3%)。Koh等[8]比較了用CEUS進(jìn)行靶向活檢和12點(diǎn)系統(tǒng)穿刺每個(gè)穿刺針得到癌組織的概率，發(fā)現(xiàn)前者的陽性檢出率16.4%明顯高于后者11.4%。我國也有學(xué)者將CEUS靶向穿刺和超聲引導(dǎo)系統(tǒng)穿刺進(jìn)行對比研究，最終得出結(jié)論，超聲造影可以用于引導(dǎo)靶向穿刺活檢，提高穿刺的準(zhǔn)確率及減少穿刺針數(shù)[9～11]。CEUS靶向穿刺在一定程度上提升了穿刺的準(zhǔn)確性，但其使用在一定程度上依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)，且超聲圖像的質(zhì)量受影響因素較多，提高病灶與正常組織的辨識(shí)度是進(jìn)一步研究的方向。

2.2 超聲與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合引導(dǎo)靶向穿刺

人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)式分析技術(shù)能夠提高CEUS圖像對腫瘤的辨識(shí)度。早在1999年，Loch等[12]就提出運(yùn)用人工神經(jīng)(artificial neural network analysis, ANNA)與超聲影像學(xué)相結(jié)合的前列腺靶向穿刺技術(shù)，并嘗試構(gòu)建人工智能經(jīng)直腸超聲(ANNA/computerized transrectal ultrasound, ANNA/CTRUS)靶向穿刺系統(tǒng)，認(rèn)為ANNA/CTRUS是前列腺穿刺技術(shù)的潛在發(fā)展方向。隨后在2004年，Loch等[13]前瞻性地在217例患者中對6針系統(tǒng)穿刺和ANNA/CTRUS靶向穿刺進(jìn)行了比較，認(rèn)為該系統(tǒng)具有較高的臨床運(yùn)用價(jià)值，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證與完善。2007年，Loch等[14]再次通過類似研究，認(rèn)為前列腺癌穿刺的發(fā)展方向應(yīng)為利用ANNA智能引導(dǎo)下針對性靶向穿刺，而不是提高在前列腺癌檢測中的隨機(jī)活組織檢查數(shù)。之后van Hove[15]及Tokas[16]等的報(bào)道進(jìn)一步驗(yàn)證了ANNA智能輔助前列腺穿刺的可行性。通過近十年的發(fā)展，ANNA智能輔助下的超聲引導(dǎo)穿刺已得到初步的驗(yàn)證，ANNA的自主學(xué)習(xí)功能使辨識(shí)超聲圖像下細(xì)微的病灶成為可能，其中ANNA與超聲造影相結(jié)合的研究目前尚未見報(bào)道，可作為下一步研究的突破點(diǎn)。

2.3 超聲與機(jī)器人結(jié)合在穿刺活檢和治療的探索與應(yīng)用

2011年，新加坡的Ho等[17]報(bào)告了第一個(gè)關(guān)于超聲引導(dǎo)的機(jī)器人(BioXbot)轉(zhuǎn)導(dǎo)裝置的臨床試驗(yàn)，BioXbot可以根據(jù)前列腺的長度和體積自動(dòng)為每個(gè)患者進(jìn)行活檢。BioXbot使用雙錐形的穿刺范圍來確保完成用最少的皮膚穿刺進(jìn)入前列腺，所有的針軌跡都通過一個(gè)樞軸點(diǎn)在1個(gè)前列腺波瓣內(nèi)(圖1)。因此，整個(gè)前列腺都可以用2個(gè)皮膚穿刺點(diǎn)取樣。BioXbot的缺點(diǎn)在于穿刺范圍受恥骨弓的影響，在前列腺容積為50 ml的試驗(yàn)病例中，穿刺針無法到達(dá)前列腺的恥骨后部分進(jìn)行針刺活檢。另外，Long等[18]報(bào)告將三維超聲機(jī)器人系統(tǒng)用于前列腺活檢的最初經(jīng)驗(yàn)，該系統(tǒng)首次使用跟蹤系統(tǒng)定位前列腺運(yùn)動(dòng)軌跡來引導(dǎo)穿刺，最大程度上降低患者細(xì)微運(yùn)動(dòng)對靶向穿刺點(diǎn)定位的影響，從而提高了穿刺的準(zhǔn)確性。機(jī)器人系統(tǒng)的使用使穿刺操作中的穩(wěn)定性、準(zhǔn)確性有了進(jìn)一步提高，但是前列腺穿刺機(jī)器人的研制仍處于起步階段，距離臨床實(shí)際運(yùn)用仍有一段距離。

3 MRI在靶向穿刺中的應(yīng)用

3.1 MRI引導(dǎo)下穿刺活檢

MRI對前列腺腫瘤探測的靈敏度高，軟組織的顯示及多平面成像能力強(qiáng)。MRI引導(dǎo)下穿刺活檢(MRI-TB) 又被稱作MRI-MRI融合穿刺，醫(yī)師將掃描得到的T2WI信息與先前的MRI信息進(jìn)行融合，然后針對高度懷疑區(qū)進(jìn)行靶向穿刺。使用這種穿刺方法的優(yōu)勢在于可以實(shí)時(shí)根據(jù)觀察穿刺針的位置進(jìn)行最準(zhǔn)確定位并檢測微小病灶，確定病灶后只需進(jìn)行幾針穿刺，且陽性率高[5]。其缺點(diǎn)在于醫(yī)師需要接受額外的訓(xùn)練，且穿刺活檢需要與磁場高度兼容的設(shè)備。另外，這種方法耗時(shí)較長、成本較高，雖然有相關(guān)研究，但目前在臨床上難以得到廣泛應(yīng)用。

圖1 BioXbot超聲引導(dǎo)下穿刺原理

3.2 MRI與機(jī)器人結(jié)合在穿刺活檢的探索與應(yīng)用

盡管MRI有其獨(dú)特的功能，但在掃描器內(nèi)只能對患者進(jìn)行有限的接觸，同時(shí)存在人手操作穿刺針調(diào)整和插入深度存在不確定性等問題。為了解決這個(gè)問題，MRI與機(jī)器人結(jié)合的技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。MRI與機(jī)器人結(jié)合的研究主要來自國外，其最主要問題是需要研制與MRI磁場相兼容的氣動(dòng)馬達(dá)。2007年，Stoianovici等[19]研發(fā)了一種完全與MRI兼容的氣動(dòng)步進(jìn)馬達(dá)，并稱之為PneuStep，初步解決了MRI強(qiáng)磁場下的穿刺針動(dòng)力問題。2012年，Seifabadi等[20]報(bào)告了所研制的五個(gè)自由度并聯(lián)氣動(dòng)前列腺穿刺活檢機(jī)器人，醫(yī)師可通過觸覺和視覺的反饋來遠(yuǎn)程控制穿刺針的進(jìn)針位置及角度。該機(jī)器人的定位精度顯示平均誤差為2.5mm，穿刺針驅(qū)動(dòng)的平均位置跟蹤誤差低于0.1 mm。

2017年，Stoianovici等[21]獲得美國FDA的批準(zhǔn)擁有六自由度的氣動(dòng)驅(qū)動(dòng)MR Safe robot(MrBot)進(jìn)行前列腺活檢穿刺試驗(yàn)，并在5例患者中成功完成穿刺。MrBot無需更正軌跡，引導(dǎo)針刺的精準(zhǔn)度為2.55 mm。此實(shí)踐已證實(shí)，可以使用機(jī)器人設(shè)備在磁共振掃描儀內(nèi)空間限制下進(jìn)行穿刺操作。但局限在于它的樣本量過小，還需要進(jìn)行更多的研究，以確定該機(jī)器人在臨床實(shí)踐中的作用。另外，機(jī)器人的穿刺方法也有其局限性，強(qiáng)磁場(1.5 T或更高)對手術(shù)設(shè)備、傳感器、執(zhí)行器和物理設(shè)備兼容性要求高，這對設(shè)備的研制提出了更高的要求。

4 MRI-TRUS圖像融合在靶向穿刺中的應(yīng)用

由于MRI引導(dǎo)下穿刺活組織檢查需要特殊的設(shè)備，耗時(shí)長、費(fèi)用昂貴，目前無法大規(guī)模推廣。MRI-TRUS 融合成像可將兩者優(yōu)勢相結(jié)合，將術(shù)前磁共振成像和術(shù)中超聲圖像動(dòng)態(tài)結(jié)合在一起，既有TRUS方便靈活、實(shí)時(shí)顯像的優(yōu)點(diǎn)，又有MRI對病變顯示的高敏感性及特異性，具有極高的臨床價(jià)值。

4.1 MRI-TRUS圖像融合引導(dǎo)靶向穿刺

2002年，Kaplan等[22]報(bào)道了將實(shí)時(shí)MRI-TRUS圖像融合技術(shù)應(yīng)用于前列腺靶向穿刺活檢。隨后國外大量學(xué)者對此技術(shù)的有效性及可行性進(jìn)行探索，并得出了肯定的結(jié)論，尤其是首次穿刺活檢陰性但高度懷疑前列腺癌的患者更應(yīng)該進(jìn)行此項(xiàng)檢查[23～27]。在我國，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部倪東等[28]對MR-TURS的理論進(jìn)行了闡述并進(jìn)行剛性模型試驗(yàn)，認(rèn)為MRI-TURS具有較高的穿刺精度，其敏感度顯著優(yōu)于單純經(jīng)超聲引導(dǎo)，同時(shí)可降低操作的復(fù)雜度。

4.2 MRI-TRUS圖像融合與機(jī)器人結(jié)合在穿刺活檢中的探索與應(yīng)用

MRI-TRUS圖像融合與機(jī)器人結(jié)合是目前前列腺靶向穿刺研究最前沿的領(lǐng)域之一。德國Kroenig等[29]報(bào)道了使用MRI-TRUS融合機(jī)器人引導(dǎo)的經(jīng)會(huì)陰靶向穿刺和系統(tǒng)穿刺對前列腺癌檢出率的比較研究。他們對52例PSA升高或懷疑為前列腺癌但12針系統(tǒng)穿刺法陰性的患者依次行MRI-TRUS融合靶向穿刺(135個(gè)可疑病灶共穿刺519針)和隨機(jī)穿刺(共1 561針)，最終發(fā)現(xiàn) MRI/TRUS融合靶向穿刺在高級別前列腺癌的總體確診率上并不比隨機(jī)穿刺有優(yōu)勢，但隨機(jī)穿刺要達(dá)到MRI-TRUS融合靶向穿刺的確診率穿刺針數(shù)要增加到其4倍左右。類似的，Mischinger等[30]對MRI-TRUS輔助穿刺機(jī)器人和系統(tǒng)性穿刺進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者前列腺癌的檢出率并無差異，但前者的穿刺針數(shù)僅為后者的一半。雖然前期實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚不理想，這主要與實(shí)時(shí)超聲圖像與MRI圖像融合的算法尚不成熟有關(guān)。但隨著相關(guān)算法的成熟，MRI-TRUS圖像融合以其實(shí)時(shí)、精確等優(yōu)勢，結(jié)合機(jī)器人的穩(wěn)定、高可控性，將具有極高的臨床運(yùn)用前景。

5 結(jié)論與展望

經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下12針穿刺法仍是目前國內(nèi)最常用的前列腺穿刺活檢術(shù)式。目前國內(nèi)大多數(shù)研究者仍將注意力集中在前列腺的不同穿刺針數(shù)對前列腺穿刺活檢陽性率及術(shù)后并發(fā)癥的比較研究，靶向穿刺系統(tǒng)的研究在國內(nèi)尚處于起步階段。結(jié)合影像學(xué)、圖像處理、人工智能等技術(shù)的靶向穿刺技術(shù)，以其高精確性、較少的穿刺針數(shù)和較低術(shù)后并發(fā)癥越來越受到重視，國內(nèi)也開始見相關(guān)研究報(bào)道。隨著人工智能技術(shù)、圖像融合算法等關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)步，交叉學(xué)科間的不斷融合促進(jìn)，前列腺靶向穿刺技術(shù)將逐步成熟，并對前列腺疾病領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。