武百山，竇 智，張雪怡，李小琳，倪家驤，韓雨潔

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 疼痛科,北京100050；2.首都醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院,北京100050)

三叉神經(jīng)半月節(jié)射頻熱凝術(shù)(percutaneous radiofrequency thermocoagulation,PRT)是目前治療三叉神經(jīng)痛最常用的微創(chuàng)治療方式，但仍存在術(shù)后部分患者疼痛無(wú)緩解以及不同程度的面部麻木等問(wèn)題。我們認(rèn)為目前的PRT手術(shù)在CT精確引導(dǎo)及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)刺激的輔助定位下，是能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)三叉神經(jīng)半月節(jié)的精確毀損的，患者術(shù)后疼痛緩解程度的差異很可能與腦功能網(wǎng)絡(luò)的可塑性變化程度有關(guān)[1]。因此在保證手術(shù)定位準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上，應(yīng)該是能夠從術(shù)前fMRI數(shù)據(jù)中對(duì)手術(shù)進(jìn)行一定程度的預(yù)測(cè)的。面部麻木是PRT手術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是影響患者治療滿意度的主要因素之一，我們既往大樣本回顧性分析表明，在相同毀損溫度和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)操作流程下，患者術(shù)后面部麻木的程度和持續(xù)時(shí)間差異巨大，但是導(dǎo)致這種差異的原因還不明確[2]。我們推測(cè)這種對(duì)于麻木的敏感程度，可能與患者腦功能網(wǎng)絡(luò)中對(duì)于軀體感覺(jué)信息加工及傳遞過(guò)程存在差異有關(guān)。因此，在本研究中我們對(duì)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)用于推測(cè)PRT術(shù)后疼痛緩解程度和面部麻木程度的可行性及準(zhǔn)確性進(jìn)行了初步探索。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年6月至2017年12月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科接受PRT手術(shù)的38名原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①疾病符合國(guó)際頭痛疾病分類-Ⅱ(2004)中對(duì)于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病變分支為右側(cè)第Ⅱ和/或第Ⅲ支；③患者為右利手；④疼痛為間歇性，有疼痛緩解期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者同時(shí)患有其它慢性疼痛疾??；②患者有腦部手術(shù)史；③患者體內(nèi)存在金屬植入物，無(wú)法接受MRI檢查；④患者有幽閉恐懼癥或其它精神疾病史。

所有患者均需采集2次MRI數(shù)據(jù)，第1次掃描在術(shù)前一周進(jìn)行，第2次掃描在術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行。正在服用卡馬西平或其它鎮(zhèn)痛藥的患者需停藥一周再接受掃描，患者如在掃描期間出現(xiàn)疼痛發(fā)作，則在疼痛完全緩解后再次接受掃描。

本研究經(jīng)宣武醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者入組前均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床指標(biāo)采集

在患者接受PRT手術(shù)后6個(gè)月采集患者的疼痛強(qiáng)度及麻木程度等信息。其中疼痛強(qiáng)度除采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)外，為了便于對(duì)患者進(jìn)行模式識(shí)別，我們將其轉(zhuǎn)化為一個(gè)分類問(wèn)題，我們還參考Barrow Neurological Institute(BNI)分級(jí)對(duì)患者進(jìn)行分類[3]，第一類(無(wú)痛)：患者疼痛完全緩解(BNI分級(jí)I級(jí))；第二類(輕度痛)：患者仍有殘余痛，但無(wú)需服藥或疼痛可用藥物控制(BNI分級(jí)Ⅱ-Ⅲ級(jí))；第三類(中重度痛)：患者有中重度疼痛，且藥物無(wú)法滿意控制(BNI分級(jí)≥Ⅳ級(jí))?；颊叩拿娌柯槟境潭确症?Ⅳ級(jí)：Ⅰ級(jí)，沒(méi)有明顯麻木感(或不影響日常生活)；Ⅱ級(jí)，輕度麻木(麻木對(duì)生活質(zhì)量有輕微影響)；Ⅲ級(jí)，中度麻木(麻木明顯降低生活質(zhì)量)；Ⅳ級(jí)，痛性麻木(嚴(yán)重影響生活質(zhì)量)。我們同樣將麻木程度轉(zhuǎn)化為一個(gè)分類問(wèn)題，第一類(輕度)：麻木對(duì)生活質(zhì)量無(wú)顯著影響(Ⅰ-Ⅱ級(jí))或沒(méi)有麻木；第二類(中-重度)：麻木顯著降低生活質(zhì)量(Ⅲ-Ⅳ)級(jí)。

1.3 MRI數(shù)據(jù)采集及圖形預(yù)處理

本研究?jī)H采集患者PRT術(shù)前的結(jié)構(gòu)及功能MRI數(shù)據(jù)，正在服用卡馬西平或其它鎮(zhèn)痛藥的患者需停藥一周再接受掃描，患者如在掃描期間出現(xiàn)疼痛發(fā)作，則在疼痛完全緩解后再次接受掃描。

我們采用ALL模板將大腦劃分為90個(gè)腦區(qū)，將小腦劃分成26個(gè)腦區(qū)。對(duì)各個(gè)腦區(qū)內(nèi)所有體素(fMRI測(cè)量時(shí)分割出的最小體積元素)的fMRI時(shí)間序列求平均，再求得每?jī)蓚€(gè)腦區(qū)間平均時(shí)間序列的Pearson相關(guān)系數(shù)，即得到116×116維度的靜息態(tài)功能連接矩陣(functional connectivity,FC)，反映了腦區(qū)之間中遠(yuǎn)距離的功能連接情況[4]。ReHo是通過(guò)計(jì)算某一體素與其臨近體素之間在時(shí)間序列內(nèi)的肯德?tīng)栆恢滦韵禂?shù)(Kendall’s coefficient of concordance,KCC)來(lái)獲得的。為了優(yōu)化實(shí)驗(yàn)結(jié)果，盡可能減少部分容積效應(yīng)和高斯隨機(jī)場(chǎng)對(duì)分析的影響，我們選擇計(jì)算每個(gè)體素與臨近的26體素間的KCC，獲得該體素的ReHo[5]。ReHo的計(jì)算是在原始空間中進(jìn)行的，以避免頭動(dòng)、不完整的圖像配準(zhǔn)以及非神經(jīng)生物活動(dòng)對(duì)結(jié)果的影響[5]。獲得每個(gè)體素的ReHo值之后除以全腦均值，并進(jìn)行z變換獲得標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo值，用4 mm的高斯平滑核對(duì)圖像進(jìn)行空間平滑[7]。最后再根據(jù)ALL模板劃分的116個(gè)腦區(qū)提取每個(gè)腦區(qū)的ReHo均值，ReHo更多的反映了腦區(qū)內(nèi)部臨近體素間的功能協(xié)同情況，屬近距離的功能連接[5]。

1.4 支持向量機(jī)分類器的構(gòu)建及性能評(píng)估

本研究采用支持向量機(jī)(support vector machine,SVM)這種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)構(gòu)建模式識(shí)別所需的分類器[6]。相比線性判別分析(linear discriminant analysis,LDA)和邏輯回歸(logistic regression,LR)等算法，SVM的優(yōu)勢(shì)在于既可用于分類也可用于回歸分析。此外，SVM算法在分析過(guò)程中是去尋找可供分類的最大間隔超平面，使得其有一定的寬容度，不易出現(xiàn)過(guò)擬合。這意味著SVM有著較好的泛化能力，更易于推廣到實(shí)際應(yīng)用領(lǐng)域。SVM也非常適用于樣本量不大，但單個(gè)樣本中特征維度較高的數(shù)據(jù)，而這正是fMRI數(shù)據(jù)的典型特征。

構(gòu)建兩個(gè)SVM分類器分別用于預(yù)測(cè)三叉神經(jīng)痛患側(cè)術(shù)后麻木程度及患者術(shù)后的疼痛緩解程度。算法的構(gòu)建過(guò)程分為訓(xùn)練和測(cè)試兩個(gè)階段，在訓(xùn)練階段將一部分患者(樣本)術(shù)前的全腦FC及腦區(qū)ReHo均值作為訓(xùn)練集，將患者疼痛及面部麻木的分類情況作為每個(gè)樣本的標(biāo)簽。具體標(biāo)簽情況為，疼痛程度分類：無(wú)疼痛(標(biāo)簽-1)，有疼痛(標(biāo)簽+1)；面部麻木分類：輕度麻木(標(biāo)簽-1)，中重度麻木(標(biāo)簽+1)。SVM算法會(huì)自動(dòng)學(xué)習(xí)樣本訓(xùn)練數(shù)據(jù)與標(biāo)簽之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，去構(gòu)建出一個(gè)能夠根據(jù)將樣本按標(biāo)簽進(jìn)行分類的SVC(support vector classification)模型。

在SVM解決分類問(wèn)題的過(guò)程中，需要在兩類樣本之間尋找到一個(gè)可將這兩類樣本分離的邊界，必須盡量使所有的特征數(shù)據(jù)點(diǎn)到這個(gè)邊界的距離之和最大化。在二維平面內(nèi)，這個(gè)邊界是一條直線，在三維空間中是一個(gè)平面，而隨著特征維度繼續(xù)增多，邊界變?yōu)橐粋€(gè)超平面。超平面與權(quán)重向量w垂直，權(quán)重向量指向兩類樣本之間區(qū)分度最大的方向(圖1)。因此，這個(gè)分類器被w參數(shù)化，可通過(guò)公式(1)進(jìn)行求解[7]。

圖1 支持向量機(jī)分類算法示意圖

s.t.?i|{1,2,…,n}:
yiwTxi|1|ζ&ζ|0

公式(1)

公式中w是超平面的法向量；yi是輸入樣本的標(biāo)簽；xi是輸入的特征向量；C是權(quán)衡參數(shù)(懲罰因子)，用以懲罰錯(cuò)誤分類；ξi是非負(fù)的松弛變量，用來(lái)估計(jì)離群值的偏離程度。最終，SVM取決策函數(shù)f(x)=wTx的符號(hào)來(lái)對(duì)新輸入的樣本進(jìn)行分類。

SVM的訓(xùn)練和測(cè)試在MatLab平臺(tái)上用LIBSVM(A Library for Support Vector Machines)工具箱完成(http://www.csie.ntu.edu.tw/-cjlin/libsvm)。對(duì)FC和ReHo數(shù)據(jù)分別采用主成分分析(Principal Component Analysis,PCA)進(jìn)行降維，再合并作為訓(xùn)練集的特征數(shù)據(jù)，使用徑向基(Radial Basis Function,RBF)核函數(shù)將特征映射到高維空間。由于樣本量較小，采用留一交叉驗(yàn)證(leave-one-out cross validation,LOOCV)的方式來(lái)估計(jì)分類器的泛化能力[8]。每次余下1個(gè)樣本的fMRI數(shù)據(jù)用于測(cè)試，使用其它所有樣本的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練。經(jīng)過(guò)n-1(n代表樣本總量)重復(fù)之后，記錄分類器做出正確預(yù)測(cè)的次數(shù)。采用置換檢驗(yàn)評(píng)估SVM分類器的性能，以LOOCV得出的泛化后的平均分類準(zhǔn)確率為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，在置換檢驗(yàn)中，將樣本的標(biāo)簽隨機(jī)置換后再用于訓(xùn)練SVM算法，并通過(guò)LOOCV求出泛化后的平均分類準(zhǔn)確率，如此重復(fù)1000次。如果分類器并沒(méi)有習(xí)得樣本數(shù)據(jù)與標(biāo)簽之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，其作出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的概率僅是出于隨機(jī)的話，則置換檢驗(yàn)中泛化后的平均分類準(zhǔn)確率的頻率分布應(yīng)該服從均值為50%的正態(tài)分布。如果基于真實(shí)標(biāo)簽得出的泛化后的平均分類準(zhǔn)確率落在基于隨機(jī)標(biāo)簽的95%置信區(qū)間之外，則認(rèn)為SVM分類器確實(shí)從訓(xùn)練數(shù)據(jù)中得到了可靠的學(xué)習(xí)[9]。

2 結(jié)果

2.1 PRT手術(shù)前后臨床指標(biāo)比較

在納入的38名患者中，有37名完成了PRT術(shù)前的MRI掃描，1名患者因MRI掃描會(huì)誘發(fā)疼痛而被剔除。在這37名患者中，有2名失訪，有1名因?yàn)閒MRI掃描結(jié)果頭動(dòng)位移超過(guò)2 mm而被剔除。最后共有34名患者的fMRI數(shù)據(jù)被納入分析(圖2)。

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料見(jiàn)表1，手術(shù)后6個(gè)月疼痛及麻木程度評(píng)分見(jiàn)表2。

圖2 試驗(yàn)流程

特征n,%,x—±s性別(男/女)14/20手術(shù)時(shí)年齡(歲)59.82±11.6發(fā)病時(shí)間(年)6.0±7.0疾病累及的三叉神經(jīng)分支#,n(%)V211 (32.4%)V37 (20.6%)V2+V316 (47.1%)扳機(jī)點(diǎn)(有/無(wú))13/21

表2 34例患者PRT術(shù)后6個(gè)月疼痛及麻木評(píng)分

2.2 基于術(shù)前靜息態(tài)fMRI的術(shù)后疼痛程度預(yù)測(cè)結(jié)果

基于術(shù)前靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，通過(guò)SVM分類器對(duì)訓(xùn)練集樣本術(shù)后疼痛程度的分類準(zhǔn)確率為88.23%(圖3)。經(jīng)LOOCV過(guò)程驗(yàn)證后，泛化后的平均分類準(zhǔn)確率為82.35%，置換檢驗(yàn)的分布結(jié)果見(jiàn)圖4(P<0.05)。

圖3 疼痛程度分類的受試者操作

圖4 置換檢驗(yàn)結(jié)果

2.3 基于術(shù)前靜息態(tài)fMRI的術(shù)后面部麻木程度預(yù)測(cè)結(jié)果

基于術(shù)前靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，通過(guò)SVM分類器對(duì)訓(xùn)練集樣本術(shù)后面部麻木程度的分類準(zhǔn)確率為88.24%(圖5)。經(jīng)LOOCV過(guò)程驗(yàn)證后，泛化后的平均分類準(zhǔn)確率為73.53%，置換檢驗(yàn)的分布結(jié)果見(jiàn)圖2-6(P<0.05)。

3 討論

本研究基于術(shù)前的靜息態(tài)FC及ReHo數(shù)據(jù)，對(duì)三叉神經(jīng)痛患者PRT術(shù)后半年的疼痛程度及面部麻木程度的分類預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率分別為82.35%和73.53%，顯著高于隨機(jī)分類的50%。這表明本研究設(shè)計(jì)的多模式分類方法有能力在術(shù)前預(yù)測(cè)患者PRT術(shù)后半年的疼痛緩解程度及面部麻木程度。過(guò)去三叉神經(jīng)痛的影像學(xué)研究常在群組水平下進(jìn)行，其統(tǒng)計(jì)學(xué)差異很難應(yīng)用到對(duì)個(gè)體的評(píng)估中，本研究采用模式分類分析的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，有助于個(gè)體水平的診斷及預(yù)后估計(jì)，可作為對(duì)此前成組水平統(tǒng)計(jì)分析的有益補(bǔ)充。

圖5 麻木程度分類的受試者操作特征(ROC)曲線

圖6 置換檢驗(yàn)結(jié)果

PRT是目前三叉神經(jīng)痛微創(chuàng)治療的主流方式，較MVD、γ-刀半月節(jié)毀損等具有較好的療效及較高的安全性。通過(guò)對(duì)患者術(shù)后疼痛緩解程度進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，排除手術(shù)定位不準(zhǔn)確等人為因素后，PRT手術(shù)治療無(wú)效的患者其病變部位可能在半月神經(jīng)節(jié)以上的高級(jí)神經(jīng)中樞，包括腦干內(nèi)的三叉神經(jīng)核團(tuán)以及大腦的三叉神經(jīng)痛覺(jué)傳遞網(wǎng)絡(luò)。PRT術(shù)后疼痛不能完全緩解的患者，以及具有術(shù)后復(fù)發(fā)傾向的患者也極有可能存在高位中樞的病變[1]。SVM分類器從術(shù)前fMRI數(shù)據(jù)對(duì)術(shù)后疼痛是否能夠完全緩解做出準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的同時(shí)，亦印證了PRT手術(shù)無(wú)效或術(shù)后仍有殘余痛的患者存在腦功能網(wǎng)絡(luò)的特異性改變。

面部麻木是影響患者對(duì)PRT手術(shù)治療滿意度的重要原因，術(shù)后發(fā)生率高達(dá)84.7%，但不同患者對(duì)面部麻木的主觀感受存在明顯差異。根據(jù)本研究結(jié)果，這種麻木感的差異可能來(lái)源于大腦對(duì)頭面部感覺(jué)的識(shí)別、加工網(wǎng)絡(luò)的多樣性。對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體水平的腦功能網(wǎng)絡(luò)分析，結(jié)合對(duì)患者疼痛緩解程度的預(yù)測(cè)，可協(xié)助臨床確定最佳治療方案。

本研究尚存在兩點(diǎn)不足：第一，僅對(duì)患者的fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行了二分類研究，因臨床指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)豐富多樣，故后續(xù)研究中應(yīng)引入多分類方法和支持向量回歸算法，以提高其預(yù)測(cè)精度。第二，本研究的SVM算法選用的是RBF核函數(shù)，無(wú)法將支撐向量映射回原始空間，即無(wú)法確定究竟是哪些腦區(qū)之間的FC或腦區(qū)的ReHo為模式分類做出了貢獻(xiàn)。在今后的研究中可測(cè)試使用線性核函數(shù)時(shí)的分類性能，并生成權(quán)重向量圖，以分析每個(gè)腦區(qū)的ReHo或每條功能連接的貢獻(xiàn)[10]。