劉 鑫， 李林娟， 馮義朝， 張 錦

1.延安大學附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 延安 716000； 2.延安大學附屬醫(yī)院心腦血管專科病區(qū)綜合內(nèi)科

原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)是一種慢性的、膽汁淤積性原發(fā)性肝病，主要以膽管內(nèi)進行性炎癥、纖維化狹窄為病理特點[1]。好發(fā)于男性，以右上腹不適感、乏力、全身皮膚瘙癢為主要臨床表現(xiàn)，嚴重者甚至出現(xiàn)皮膚黃疸和肝、脾臟器腫大，其肝內(nèi)膽管狹窄導致門靜脈高壓，最終發(fā)展至肝硬化和肝功能失代償，具有較高的死亡率[2]。由于PSC患者個體差異大，大部分藥物治療效果不佳[3]，既往有文獻報道萬古霉素對PSC的療效，但研究結(jié)論差異較大，且其病例數(shù)均較少[4-6]，為進一步證明其臨床療效和安全性，本研究設計隨機對照研究對萬古霉素在PSC的臨床作用進行探討，為進一步的臨床運用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象本研究采用隨機、對照、雙盲的方法，所有納入的患者均符合PSC的診斷標準[2]：膽道鏡出現(xiàn)進展性膽汁淤積、炎癥和肝外膽管的多發(fā)性、短小環(huán)形狹窄和階段性擴張。納入標準：(1)符合PSC診斷標準；(2)年齡18～60歲。排除標準：(1)出現(xiàn)失代償性肝硬化者，如：腹水、靜脈曲張導致出血、肝性腦??；(2)3個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和其他抗生素者；(3)對萬古霉素過敏的患者；(4)腎衰竭患者；(5)PLT計數(shù)低于65 000或WBC計數(shù)少于1 500/mm3者；(6)并發(fā)其他肝臟疾病，如傳染性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎等；(7)懷孕或哺乳期患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準審核后，所有患者均在知情同意書上簽字后開始實施。選取2014年10月至2017年10月在我院收治的PSC患者30例，男21例，女9例，運用查計算機隨機產(chǎn)生數(shù)字將其隨機分為觀察組與對照組，采用信封進行隱藏，將所有納入的患者隨機分配接受安慰劑或萬古霉素口服治療，結(jié)果每組患者15例，萬古霉素組男10例，女5例，年齡(35.43±9.25)歲，安慰劑對照組男11例，女4例，年齡(36.32±7.64)歲，患者一般情況如表1所示。

表1 治療前兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of the patients’ general data before the treatment

1.2研究方法所有患者的試驗藥物均由我院藥房專人進行發(fā)配，兩組患者均使用熊脫氧膽酸300 mg(3次/d)作為基礎治療，萬古霉素組在基礎治療上，加服萬古霉素片125 mg(按藥物說明書推薦劑量)(4次/d)，安慰劑對照組口服與萬古霉素片形狀大小顏色均一致的安慰劑(4次/d)，兩組患者均持續(xù)服用藥物10周。

1.3觀察指標比較兩組患者治療前和治療10周后的磷酸肌酸酶(ALP)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、總膽紅素(TBil)、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)、白細胞(WBC)、血小板(PLT)，記錄患者治療前和治療10周后一般情況和癥狀改善情況,如：乏力、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、食欲不振、便血、腹痛等。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況兩組患者治療前在年齡、性別、BMI、診斷PSC病史時間、吸煙、酗酒等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

2.2實驗室結(jié)果比較萬古霉素組患者經(jīng)10周治療后，ALP、AST、ALT、GGT的水平均較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。安慰劑對照組治療前后ALP、ALT、AST、GGT、TBil、CRP、ESR水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。萬古霉素組與安慰劑對照組患者的ALP、AST、ALT水平治療前后差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3患者治療10周后癥狀改善情況的比較兩組患者接受10周的治療后，萬古霉素組在乏力、皮疹、瘙癢、食欲不振等癥狀方面，較治療前均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與安慰劑對照組比較，萬古霉素組的癥狀均未出現(xiàn)增加，提示萬古霉素在本研究的治療過程中未引起任何的不良反應(見表3)。

3 討論

PSC的臨床特征是自發(fā)性地出現(xiàn)膽汁淤積，并累及肝膽系統(tǒng)，其發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)不盡相同，目前尚無系統(tǒng)的治療療法[7]。PSC發(fā)展到終末期時，目前只有肝移植具有較明確的效果[8]，而臨床中肝臟供體的數(shù)量明顯不足與受體數(shù)量巨大的矛盾和肝臟移植可能發(fā)生的排斥反應，更加彰顯出尋求新的有效療法具有重大的臨床價值。既往關于PSC治療的研究主要包括免疫抑制劑、類固醇藥物和熊脫氧膽酸, 研究發(fā)現(xiàn)這些藥物可減輕患者的臨床癥狀，而近期有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的作用及其引起的免疫反應可能是引起PSC的潛在發(fā)病機制[6, 9-11]。RANKIN等[12]發(fā)現(xiàn)運用四環(huán)素治療PSC可降低患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶并改善患者的癥狀。SILVEIRA等[13]在運用米諾環(huán)素治療PSC的臨床研究發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素可顯著降低患者的堿性磷酸酶水平。另外，BONER等[14]發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療PSC一段時間后可減輕由膽汁淤積引起的一系列癥狀。COX等[10]報道3例并發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎的PSC兒童患者在服用萬古霉素后，肝臟轉(zhuǎn)氨酶和癥狀均較治療前改善。因而本研究中采用隨機對照試驗的方法，探討萬古霉素對PSC的治療效果。

表2 兩組患者實驗室結(jié)果的比較Tab 2 Comparison of laboratory results between two groups

注：*：各組治療前后的t檢驗，**：兩組治療前后差值的t檢驗。

表3 兩組患者癥狀改善情況比較Tab 3 Comparison of the symptoms between two groups

既往研究發(fā)現(xiàn),一些抗生素可以一定程度上減輕患者的臨床癥狀，對其實驗室結(jié)果也有積極意義?？紤]抗生素的作用機制是由于患者膽管、膽汁中混雜有大量的細菌，引起其出現(xiàn)慢性肝臟疾病，而萬古霉素等抗生素具有調(diào)節(jié)機體針對細菌的免疫應答作用，從而減少細菌的合成致病因子[15]。本研究結(jié)果提示，萬古霉素治療10周后的ALP水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義，這個結(jié)果進一步證實了既往TABIBIAN等[16]使用萬古霉素和甲硝唑治療PSC可降低其ALP水平的結(jié)論。本研究還發(fā)現(xiàn)，萬古霉素口服治療10周后的ALT、AST、GGT水平均較治療前明顯下降, 差異均有統(tǒng)計學意義，而在WBC、CRP、ESR等炎癥指標和TBil方面，萬古霉素組治療后水平較治療前可下降，但差異無統(tǒng)計學意義。經(jīng)過10周的萬古霉素口服后，在乏力、皮疹、瘙癢、食欲不振等癥狀方面，較治療前均明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義。觀察組較對照組在臨床癥狀上均未出現(xiàn)增加，提示每天4次口服萬古霉素125 mg的治療量是較為安全的。

本研究的局限性：本研究運用簡單隨機的方法進行研究，由于萬古霉素在PSC的臨床療效尚未明確，因倫理學限制，本研究樣本量較小，且藥物出現(xiàn)不良反應事件的概率不大，本研究兩組患者經(jīng)治療后出現(xiàn)不良反應事件數(shù)普遍較小，其結(jié)果存在偏倚可能，因此，未來需要更多的大樣本、多中心的隨機對照臨床試驗來驗證萬古霉素在PSC患者中的療效和安全性。

綜上所述，萬古霉素可減輕PSC患者的乏力、皮疹、瘙癢、食欲不振等臨床癥狀，改善其生化指標，也從側(cè)面為腸道菌群引起免疫反應的假說提供依據(jù)，但其具體的發(fā)病機制仍需要更多大樣本、多中心的隨機對照臨床研究加以證實。