韓璞青， 孫 嫣

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510145

妊娠期特有性肝病一般分為兩種，一種為妊娠期出現(xiàn)的肝功能不全，主要有妊娠期急性脂肪肝(AFLP)、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)；另一種為妊娠并發(fā)癥引起肝損傷，多見(jiàn)于妊娠劇吐、妊高征和HELLP綜合征，是臨床上較為嚴(yán)重的妊娠疾病，可導(dǎo)致產(chǎn)婦級(jí)胎兒死亡，對(duì)母嬰結(jié)局造成嚴(yán)重影響[1-2]。妊娠期特有性肝病如AFLP、重度子癇前期誘發(fā)的肝損傷、HELLP綜合征等患者易誘發(fā)嚴(yán)重肝功能損傷，引起肝功能衰竭，臨床病死率仍高達(dá)20%[3-4]。因此，早期評(píng)估患者預(yù)后，對(duì)妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行早期診斷及治療，并盡早終止妊娠，是提高產(chǎn)婦及胎兒生存率的有效措施。

在以往的研究中，KAMATH等[5]于2001年提出的MELD模型在評(píng)估非妊娠患者肝功能不全上取得了較好的預(yù)測(cè)結(jié)果，但這些用于妊娠期特有性肝病患者的報(bào)道較少。因此，本研究對(duì)妊娠期特有性肝病患者各預(yù)后因素進(jìn)行預(yù)后分析，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得出新的適用于妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后模型，通過(guò)該模型對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，并與MELD模型進(jìn)行對(duì)比，比較他們?cè)陬A(yù)測(cè)患者預(yù)后方面的價(jià)值，為選擇最佳治療方案、提高臨床治愈率提供有利參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2015年1月1日至2017年12月31日廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的因黃疸及肝功能不全而入院者共85例，納入ALFP組者25例，HELLP綜合征引起肝損傷27例，妊高征及子癇前期引起肝損傷者32例。而ICP 1例于臨床上以皮膚瘙癢和不同程度的黃疸為特點(diǎn)，但卻很少引起嚴(yán)重肝損傷[1]，所以不予納入。

1.2研究方法對(duì)納入患者收集的臨床信息包括：年齡、孕周、入院診斷、是否初產(chǎn)婦、入院時(shí)并發(fā)癥、胎兒情況等，收集患者入院后24 h內(nèi)的血清學(xué)指標(biāo)：白細(xì)胞(WBC)、血紅蛋白(HGB)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血清肌酐值(Cr)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLLO)、INR值等。分析各指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果得出新的模型，根據(jù)患者資料進(jìn)行新模型和MELD評(píng)分計(jì)算和評(píng)估。

終點(diǎn)判定：所有患者入院后予嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，精心護(hù)理，支持治療及對(duì)癥處理，如保持水電解質(zhì)和酸堿平衡，糾正低蛋白血癥和低血糖，予肝泰樂(lè)、谷光甘肽、易善復(fù)等改善肝功能，促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、前列腺素E等促進(jìn)肝細(xì)胞再生，積極防治出血、感染、肝性腦病、肝腎綜合征等并發(fā)癥，必要時(shí)人工肝治療，并選擇適當(dāng)時(shí)機(jī)終止妊娠。經(jīng)積極治療后患者病情好轉(zhuǎn)出院者為生存組，住院期間病情惡化經(jīng)搶救無(wú)效死亡者判斷為死亡病例。自動(dòng)出院患者電話隨訪患者家屬確定患者生存或死亡。

1.3MELD模型MELD 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：MELD =9.6× ln[血肌酐(mg/dl)]+3.8×ln[TBIL(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+6.4(0：酒精性或膽汁淤積性，1：其他原因)[5]。

2 結(jié)果

2.1入組患者一般情況共納入妊娠期特有性肝病患者85例，其中診斷為妊娠期AFLP者25例，死亡10例(40.0%)；符合HELLP綜合征診斷者27例，死亡2例(7.4%)；診斷為子癇前期合并肝損傷者32例，死亡2例(6.3%)。85例入組患者中，年齡(30.73±6.1)歲(15～46歲)，孕周(33.75±3.9)周(25～40歲)，所有入組患者均處于孕中晚期，其中孕中期8例，孕晚期77例。按結(jié)局分為存活組和死亡組。存活組共71例，死亡組共14例(16.5%)，共有39例初產(chǎn)婦，占45.9%，其中死亡組9例，生存組30例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.28，P>0.05)，18例患者入院時(shí)伴有不同程度的肝性腦病，死亡組11例，生存組7例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.08，P<0.05)。另有產(chǎn)婦合并有高血壓及不同程度的腹水，但與患者病死率無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。大部分患者死于敗血癥、多器官功能衰竭(MODS)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。

2.2生存組及死亡組患者各指標(biāo)對(duì)比死亡組TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP均高于存活組，而TP、ALB較生存組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組的年齡、孕周、WBC、HGB、PLT、ALT、AST、GLU和GGT等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。

2.3MELD模型及NEW模型對(duì)病死率的預(yù)后通過(guò)二元邏輯分析各變量并得出新的適用于妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后模型，該模型僅由一個(gè)變量INR(P<0.05)及一個(gè)常數(shù)項(xiàng)組成，其公式為R=5.812×INR-11.3；使用該模型對(duì)妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，同時(shí)與MELD模型進(jìn)行對(duì)比。

表1 生存組與死亡組患者各基線指標(biāo)比較Tab 1 Comparison of baseline indexes between survival group and death group

表2 基線水平下兩模型分值的比較Tab 2 Comparison of score of two models at baseline level

兩模型對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估后，死亡組患者M(jìn)ELD評(píng)分及NEW模型評(píng)分均較生存組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用ROC曲線判定這兩種模型在基線時(shí)對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值的AUC值分別為0.952(95%CI：0.906～0.997，P<0.05)、0.982(95%CI：0.958～1.0，P<0.05)，敏感度分別為92.9%、100%，特異度分別為87.3%、94.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.59、0.823，陰性預(yù)測(cè)值為0.984和1.0。提示該兩種模型對(duì)妊娠期特有性肝病患者有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值(見(jiàn)表2～3、圖1)。

表3 兩種模型對(duì)妊娠期特有性肝病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab 3 Predictive value of two models for prognosis of pergnancy-specific liver diseases

2.4基線水平不同MELD、NEW模型分值對(duì)患者預(yù)后影響的分析

2.4.1 MELD分值：根據(jù)ROC曲線的cut-off值將計(jì)算所得MELD分值分成4組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,4組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=44.89，P=0.000)。MELD>40分組的病死率明顯高于后3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；且當(dāng)MELD<25分時(shí)患者病死率為0(見(jiàn)表4)。

2.4.2 NEW分值：根據(jù)ROC曲線的cut-off值將患者NEW分值分為3組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，3組病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=56.34，P=0.000)，≤0分組病死率明顯低于>0分組(P<0.05)；且當(dāng)患者分?jǐn)?shù)<-3分時(shí)，患者病死率為0(見(jiàn)表4)。

圖1 基線水平下兩模型ROC曲線對(duì)比Fig 1 Comparison of ROC curves of two models at baseline level

分組例數(shù)病死率/%MELD模型分組 >40分119(81.8) 30～40分154(26.7) 25～30分191(5.3) <25分400NEW模型分組 >0分1311(84.6) -3～0分123(25.0) <-3分600

3 討論

妊娠期特有性肝病的病因由多種因素決定，可能與遺傳、雌激素、環(huán)境條件、自身免疫調(diào)節(jié)能力有關(guān)[6]。妊娠期特有性肝病，特別是ALFP，臨床上進(jìn)展迅速、病死率高，機(jī)體可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝性腦病、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素血癥、凝血功能障礙和腎功能衰竭等多方面的病理生理變化[7]。因此，早期對(duì)妊娠期特有性肝病的病因進(jìn)行診斷，并進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，早期干預(yù)治療，對(duì)改善母嬰預(yù)后有重要意義。真實(shí)客觀地判斷妊娠期肝衰竭患者預(yù)后是指導(dǎo)臨床診療的重中之重。

本研究共收集85例妊娠期特有性肝病患者，14例死亡，死亡率16.5%，較國(guó)外數(shù)據(jù)15.4%略高，可能與國(guó)內(nèi)患者對(duì)疾病意識(shí)不強(qiáng)、送醫(yī)時(shí)病情已危重等情況有關(guān)。有研究[8]指出,孕周、產(chǎn)次及轉(zhuǎn)氨酶水平是影響妊娠期特有性肝病預(yù)后的重要因子，本研究入組病例孕周為(33.75±3.9)周，其中初產(chǎn)婦39例，占45.9%，但以上因素在死亡組及生存組比較中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究中死亡患者主要診斷為妊娠期急性脂肪肝有關(guān)。方莉、李小毛等[9-10]提出，血清膽紅素水平、INR等與妊娠期肝病患者預(yù)后相關(guān)。也有國(guó)外學(xué)者提出[11]合并有腹水、血小板減少和Cr值升高時(shí)，提示預(yù)后不良。本研究通過(guò)單因素分析結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)TBIL、DBIL、Cr、INR和ALP、TP、ALB等在死亡組與生存組比較時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但腹水、PLT水平與患者預(yù)后相關(guān)不甚密切，可能與入組患者個(gè)體差異有關(guān)。

在多因素預(yù)后模型方面，MELD模型是目前臨床上使用較多的肝功能不全多因素預(yù)后評(píng)估模型，該模型以血清膽紅素、Cr和INR等3個(gè)客觀可比性強(qiáng)的生化變量作為評(píng)分依據(jù)，肝臟病變?cè)絿?yán)重，MELD分值越高。鄧柳枝等[12]、MURALI等[13]也表示，MELD模型在評(píng)估妊娠期肝病患者的預(yù)后方面也有優(yōu)秀表現(xiàn)，即隨著MELD評(píng)分的升高，妊娠期肝病患者的預(yù)后變差。

本研究通過(guò)多因素分析顯示，INR在死亡組及生存組對(duì)比中差異最為明顯，而INR是多種嚴(yán)重肝臟疾病的獨(dú)立預(yù)后因子，因此INR對(duì)妊娠期特有性肝病也能起良好的預(yù)測(cè)作用。通過(guò)Logstic回歸計(jì)算出僅含有INR和一個(gè)常數(shù)項(xiàng)的臨床預(yù)后模型NEW模型。分別使用MELD模型和NEW模型對(duì)所收集病例進(jìn)行生存概率預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示，MELD模型和NEW模型均能很好對(duì)妊娠期特有性肝病患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，兩種模型的ROC曲線下面積分別為0.952和0.982。隨著兩模型評(píng)分的分值升高，患者的病死率也逐漸上升，當(dāng)MELD評(píng)分>40分時(shí)，患者病死率高達(dá)81.8%，同樣當(dāng)NEW模型>0分時(shí)，病死率達(dá)84.6%。

目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)簡(jiǎn)便、客觀且有效的預(yù)測(cè)妊娠期特有性肝病患者預(yù)后的模型，本研究發(fā)現(xiàn)，MELD和僅含有INR和一個(gè)常數(shù)項(xiàng)的NEW模型評(píng)分對(duì)妊娠期特有性肝病患者的預(yù)后判斷具有一定的價(jià)值。但是由于妊娠期患者病理生理變化的特殊性，可能會(huì)引起預(yù)測(cè)模型的相關(guān)研究結(jié)果與普通患者有差異，所以還需開(kāi)展大樣本、多中心的研究，為上述模型的使用及推廣進(jìn)行指導(dǎo)。