林桂香 劉凱 李文安 江帆 李秋敏 周曉莉

心血管疾病是老年人主要的健康問(wèn)題之一,可能導(dǎo)致不良的預(yù)后和高昂的醫(yī)療費(fèi)用[1]。有臨床研究表明，降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是治療和預(yù)防心血管疾病最有效的策略之一[2]。我國(guó)關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)的二級(jí)預(yù)防指南提出應(yīng)將LDL-C水平控制在2.6 mmol/L(100 mg/dL)以下[3]。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)血脂異常管理指南建議,對(duì)于極高危病人,應(yīng)將LDL-C水平降至70 mg/dL以下[4]。他汀類藥物被認(rèn)為是降低LDL-C水平的一線藥物,2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA/ACC)指南推薦使用固定劑量他汀類藥物來(lái)降低血液膽固醇水平[5]。然而臨床研究表明,即使在LDL-C水平適當(dāng)或已接受他汀類藥物治療的病人中,部分心血管危險(xiǎn)因素仍可以存在[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn),CAD病人中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平低與心血管事件發(fā)生率高有關(guān)[7]。由于血清甘油三酯(TG)水平可以影響心血管疾病的發(fā)病率和死亡率,而高TG血癥病人的血清HDL-C水平通常較低[5]。因此,可同時(shí)反映TG和HDL-C水平的TG/HDL-C比值在CAD的防治中越來(lái)越被重視。目前,評(píng)估他汀類藥物治療后的TG/HDL-C比值與心血管事件發(fā)生率之間的相關(guān)性研究較少,此外,還有一些研究使用的是空腹TG/HDL-C比值[8]。因此,本研究旨在探討經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)后接受他汀治療的病人非空腹TG/HDL-C比值是否可以影響其心血管事件的發(fā)生率。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集我院老年病科和心血管內(nèi)科2012年1月至2017年1月1170例行PCI治療的急性冠脈綜合征(ACS)、穩(wěn)定型心絞痛病人的臨床資料,所有病人均使用他汀治療而未服用貝特類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):主要冠狀動(dòng)脈分支(前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈)殘余狹窄;紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)2級(jí)以上的心力衰竭;有冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)史;惡性腫瘤;需要透析的腎功能不全;肝硬化失代償;PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有病人入組前均簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 研究方法 病人每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪和臨床檢查,并于PCI術(shù)后3個(gè)月及每6個(gè)月進(jìn)行1次常規(guī)血液檢查,血液樣本于早餐后2～3 h內(nèi)獲取。PCI術(shù)后6～8、12～18和48～60個(gè)月時(shí)再次入院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影(CAG),每12個(gè)月進(jìn)行1次運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn),如果運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)出現(xiàn)一些癥狀或檢測(cè)到陽(yáng)性結(jié)果,對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)地CAG檢查。根據(jù)病人的情況,PCI術(shù)前或術(shù)后由主治醫(yī)師判斷是否開(kāi)始使用他汀類藥物及抗血小板藥物或其他降脂藥物治療。所有病人根據(jù)入院時(shí)非空腹TG/HDL-C比值平均分為3組:組1 TG/HDL-C≤2,組2 2

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 記錄病人的年齡,性別,體質(zhì)量指數(shù)(BMI),高血壓和糖尿病的患病率,吸煙率,ACS人數(shù),病變血管,藥物洗脫支架(DES)的使用率;檢測(cè)LDL-C、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿酸(UA)、C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平;使用Schwartz公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

1.4 主要不良心血管事件(MACE) 記錄3組病人PCI術(shù)后5年內(nèi)MACE的累積發(fā)生率。MACE定義為以下幾種:心源性死亡,非致死性心肌梗死,新出現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈狹窄病變,或原病變出現(xiàn)再狹窄而必須行血運(yùn)重建。心源性死亡:與心肌梗死、充血性心力衰竭或心律失常有關(guān)的死亡。心肌梗死:心肌缺血伴隨心肌壞死相關(guān)標(biāo)志物的增加。冠狀動(dòng)脈狹窄:定量冠狀動(dòng)脈造影(QCA)檢測(cè)到≥50%的狹窄。原病變出現(xiàn)再狹窄:PCI部位兩側(cè)5 mm之內(nèi)的狹窄。分析病人非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關(guān)性,為排除LDL-C水平對(duì)結(jié)果的影響,對(duì)LDL-C<2.6 mmol/L(100 mg/dL)的病人非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關(guān)性也進(jìn)行了分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示。單因素方差分析、Turky檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)用于比較3組病人的基線特征。采用Kaplan-Meier曲線分析和Log-rank檢驗(yàn)分析MACE的累積發(fā)生率。在校正年齡、性別、BMI、吸煙、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR、DES的使用等冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素后,采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析非空腹TG/HDL-C比值與MACE之間的相關(guān)性,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 隨訪期間,58例病人因地址改變而停止觀察,10例出現(xiàn)新的癌癥,2例出現(xiàn)腦出血,2例出現(xiàn)腎功能衰竭,6例死于嚴(yán)重感染。強(qiáng)效他汀類藥物如阿托伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀在各組使用率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.742);ω-3脂肪酸類藥物在各組的使用率分位點(diǎn)分別為7.9%,10.3%和10.5%(P=0.407)。依折麥布在本研究中使用率極低(分別為2.1%,2.1%和4.4%)。所有研究對(duì)象中,TG/HDL-C中位數(shù)為2.56,隨訪時(shí)間中位數(shù)為47個(gè)月。3組病人的基線臨床資料比較,組1病人年齡顯著大于其他2組(P<0.001);組3的男性百分比、BMI、糖尿病或糖耐量減低(IGT)比例、吸煙率、LDL-C、TG、HbA1c、UA的水平顯著高于其他2組(P<0.001)。高血壓患病率、eGFR、CRP、ACS病人的數(shù)量、病變血管支數(shù)以及DES的使用率在3組中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 3組病人的基線臨床資料比較(±s,n=390)

注:與組1比較,*P<0.05;與組2比較,△P<0.05

2.2 3組病人PCI術(shù)后MACE的累積發(fā)病率 組3總MACE的發(fā)生率顯著高于組1(P<0.001)和組2(P=0.003),見(jiàn)圖1。對(duì)3組病人MACE發(fā)生率和詳細(xì)情況的調(diào)查顯示:組3心源性死亡和冠狀動(dòng)脈新發(fā)病變的發(fā)生率顯著高于其他2組,見(jiàn)表2。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析表明:校正年齡、性別、BMI、吸煙率、LDL-C、HbA1c、UA、eGFR和使用DES等因素后,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)(HR=1.091,95 %CI:1.048～1.136,P<0.001)。男性、LDL-C和HbA1c與MACE發(fā)生率有顯著的相關(guān)性,而他汀類藥物和DES的使用與MACE的發(fā)生無(wú)關(guān),見(jiàn)表3。

對(duì)3組LDL-C<100 mg/dL的病人進(jìn)行分析,結(jié)果顯示非空腹TG/HDL-C比值較高的病人MACE發(fā)生率也顯著增高,見(jiàn)圖2。在這個(gè)亞組中,多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析表明,校正上述因素后,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)(HR=1.101,95%CI:1.055～1.148,P<0.001)。

表2 3組病人PCI術(shù)后MACE的發(fā)病人數(shù)(n，n=390)

注:與組1比較,*P<0.05;與組2比較,△P<0.05

表3 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型回歸分析MACE發(fā)生的危險(xiǎn)因素

圖1 3組MACE累積發(fā)病率比較(n=390)

圖2 LDL-C<100 mg/dL的3組病人MACE累積發(fā)病率

3 討論

有研究證實(shí):非空腹TG可能是動(dòng)脈硬化發(fā)展的主要因素[9]。因此日常臨床實(shí)踐中,測(cè)量非空腹TG水平的意義可能優(yōu)于空腹TG。此外,歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAS)和歐洲臨床化學(xué)與實(shí)驗(yàn)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFLM)共識(shí)聲明:血脂測(cè)定不需要空腹[2]。

本研究結(jié)果顯示,非空腹TG/HDL-C比值與PCI術(shù)后他汀類藥物治療病人MACE的發(fā)生率顯著相關(guān),而且他汀類藥物治療不能完全預(yù)防心血管事件的發(fā)生。大多數(shù)受試者使用強(qiáng)效他汀類藥物后,LDL-C的管理并不如意,仍然存在心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。多因素分析結(jié)果提示:LDL-C水平應(yīng)保持在較低水平。

高TG/HDL-C比值增加MACE發(fā)病率的機(jī)制是復(fù)雜的,其可能是由于機(jī)體血糖升高,高血壓或高尿酸血癥與胰島素抵抗,也可能是由于血管斑塊的不穩(wěn)定和進(jìn)展,增加氧化應(yīng)激和炎癥,或促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙[10]。Dobi?ov[11]研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C比值高的病人冠狀動(dòng)脈新病變或心源性死亡的發(fā)生率較高,與本研究結(jié)果一致。Dahan等[12]研究發(fā)現(xiàn),非空腹TG水平與胰島素抵抗的增加有關(guān),而胰島素抵抗可導(dǎo)致糖尿病、高血壓或動(dòng)脈硬化疾病。我們結(jié)果顯示,組3的BMI、糖尿病患病率、HbA1c和UA的水平均高于其他2組。由于胰島素抵抗與代謝綜合征直接相關(guān),代謝綜合征又可以增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),因此,TG/HDL-C比值高可能與代謝綜合征密切相關(guān)。此外,之前的一項(xiàng)研究表明,一般人群中代謝綜合征患病率男性為12.1%,女性為1.7%[13]。這種性別差異是顯著的,特別是在年輕一代。本研究也顯示,組3的男性病人比例顯著高于其他2組,且性別與MACE的發(fā)生顯著相關(guān)。De Luis等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高TG血癥可以增加LDL-C和殘余脂蛋白的濃度,而LDL-C或高殘留脂蛋白可引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。目前尚無(wú)檢測(cè)血清殘余脂蛋白水平的試劑,但非空腹TG/HDL-C比值增加可能提示LDL-C或殘余脂蛋白水平升高[15]。非空腹TG/HDL-C比值的增加可以與多種危險(xiǎn)因素共存,如高胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、高水平LDL-C或殘余脂蛋白。使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型的多變量分析表明:非空腹TG/HDL-C比值與MACE的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。此外,在LDL-C水平<100 mg/dL的病人中進(jìn)行的Kaplan-Meier分析再次表明,非空腹TG/HDL-C比值與MACE發(fā)生率顯著相關(guān)。

目前尚未確定防治心血管疾病的非空腹TG/HDL-C比值的臨界值,但臨床研究表明:TG/HDL-C比值較低引起心血管疾病的發(fā)病率也較低[16]。我們的研究將TG/HDL-C比值平分為的3個(gè)級(jí)別,而平均非空腹TG/HDL-C比值為1.36(0.50～2.00)的組1具有更好的預(yù)后。在組1中,心源性死亡、非致命性心肌梗死和冠狀動(dòng)脈新發(fā)病變的發(fā)生率顯著低于其他2組,因此,對(duì)于二級(jí)預(yù)防來(lái)說(shuō),非空腹TG/HDL-C比值保持<2.00是理想的,但還需要更大樣本量來(lái)證實(shí)?；诖?嚴(yán)格飲食療法或運(yùn)動(dòng)療法可能對(duì)PCI術(shù)后心血管事件的二級(jí)預(yù)防至關(guān)重要,尤其是在TG/HDL-C比值高的病人中[17]。我們?nèi)虢M的病人中,由于長(zhǎng)期服用他汀類藥物,所有沒(méi)有貝特類藥物的數(shù)據(jù),但對(duì)于高TG/HDL-C比例的病人,應(yīng)考慮使用低劑量貝特類,或ω-3多不飽和脂肪酸類或胰島素抵抗改善劑等藥物。

綜上所述,非空腹TG/HDL-C比值是PCI術(shù)后接受他汀類藥物治療病人出現(xiàn)MACE最有價(jià)值的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一,同時(shí)將非空腹TG/HDL-C比值降至2.00以下是可取的,但還需要進(jìn)行前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。