王燕 朱立人 趙松柏 李東霞

近十年來隨著藥物和心臟再同步化治療(CRT)的應(yīng)用,射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejected fraction, HFrEF)病人的預(yù)后已明顯改善,但射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)病人的治療卻沒有明顯的進(jìn)展,其中最大的難點(diǎn)可能在于其臨床表現(xiàn)的多樣性以及病理機(jī)制尚不明確[1]。目前一些新的生物標(biāo)志物可能有助于及早發(fā)現(xiàn)HFpEF病人,并指導(dǎo)新的治療方向。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-7(IGFBP-7)是IGFBP家族成員,廣泛表達(dá)于人體多種組織和器官。2013年有研究報(bào)道通過系統(tǒng)的血液蛋白質(zhì)組學(xué)分析篩查發(fā)現(xiàn),IGFBP-7是心室肥厚和心力衰竭等疾病的生物標(biāo)記物[2]。近期又有研究表明,IGFBP-7升高與HFrEF病人預(yù)后顯著相關(guān),但其在HFpEF中的意義尚不明確[3-4]。本研究旨在探討IGFBP-7在HFpEF病人中的表達(dá)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015～2016年于我院老年科住院的HFpEF病人共80例(心衰組),所有病人均符合2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≥50%、超聲心動(dòng)圖提示心肌舒張功能受損證據(jù)以及典型的心力衰竭癥狀和體征,紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級為Ⅱ～Ⅴ級。同時(shí)選取舒張功能不全組80例:LVEF≥50%、超聲心動(dòng)圖提示心肌舒張功能受損證據(jù),但無典型的心力衰竭癥狀和體征;對照組80例:超聲心動(dòng)圖未見左心室舒張不全和收縮功能不全的證據(jù)。所有入選者均排除惡性腫瘤、心肌病、心臟瓣膜病、免疫和風(fēng)濕性疾病、嚴(yán)重感染、急性冠脈綜合征、高血壓或惡性心律失常未控制、血肌酐(Scr)>178μmol/L、精神性疾病等。年齡60～91歲,平均(72.38±12.26)歲。入選者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 記錄研究對象身高、體質(zhì)量,吸煙情況,高血壓、糖尿病和冠心病等慢性疾病,服藥情況包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物、β受體阻滯劑、利尿劑、他汀類藥物使用情況等。所有研究對象空腹8～12 h,于次日靜息狀態(tài)下抽取空腹靜脈血,離心后取上清保存于-80°冰箱。IGFBP-7測定采用酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒購自德國羅氏診斷公司;采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清可溶性ST2 (sST2)濃度;采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法檢測血清N末端腦鈉肽(NT-proBNP)濃度;常規(guī)方法檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和Scr。無糖尿病病史的研究對象行簡易OGTT實(shí)驗(yàn)(空腹和2 h血糖),明確有無糖尿病;采用美國GE公司VIVID 7彩色多普勒超聲診斷儀測定LVEF、左房容積、左心室舒張?jiān)缙谧畲笱?E)、二尖瓣心房收縮期最大血流(A)、多普勒組織成像舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度(e′)、E/e′和E/A等,判斷是否存在心室舒張功能障礙。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的臨床特征 3組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、sST2、NT-proBNP水平、合并高血壓和冠心病的比例、服用ACEI/ARB、抗血小板藥物、利尿劑比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 各組病人臨床基線資料比較(n=80)

2.2 血清IGFBP-7在不同組病人中的表達(dá)及影響因素 血清IGFBP-7在各組中的分布均呈非正態(tài)分布。心衰組和舒張功能不全組的血清IGFBP-7水平均顯著高于對照組(P<0.01);心衰組的血清IGFBP-7水平也顯著高于舒張功能不全組(P<0.01), 見表2。 將對照組和心衰組單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic回歸分析,以是否存在HFpEF為應(yīng)變量,結(jié)果顯示年齡、NT-proBNP和IGFBP-7與HFpEF獨(dú)立相關(guān)(P<0.05),見表3。

表2 血清IGFBP-7在各組中表達(dá)[M(P25～P75),n=80]

表3 HFpEF影響因素的多因素Logistic 回歸分析

2.3 血清IGFBP-7、sST2與NT-proBNP輔助診斷HFpEF和舒張功能不全的價(jià)值 在對照組和心衰組中, IGFBP-7、NT-proBNP和sST2的AUC分別為為0.743、0.826和0.739(P均<0.01),提示三者都能有效輔助診斷HFpEF,NT-proBNP診斷HFpEF的效能最高。而在對照組和舒張功能不全組的分析比較中發(fā)現(xiàn),IGFBP-7、NT-proBNP和sST2的AUC分別為為0.783、0.726和0.768(P均<0.01),提示IGFBP-7輔助診斷舒張功能不全的效能更高。見表4。

2.4 血清IGFBP-7與心超下左心室舒張功能參數(shù)的關(guān)系 通過Spearman等級相關(guān)分析研究血清IGFBP-7與心超各參數(shù)的關(guān)系,結(jié)果顯示血清IGFBP-7與左房容積、E、E/e′和E/A相關(guān)(P<0.05),而與左室容積和室間隔厚度等無明顯關(guān)系。選取左室收縮末期容積、左室舒張末期容積、室間隔厚度、左室流出道速度、左房容積、E、E/e′和E/A為自變量,進(jìn)一步行多因素線性回歸分析,結(jié)果顯示血清IGFBP-7與左房容積、E/e′、E/A獨(dú)立相關(guān)(P<0.05),見表5。

3 討論

HFpEF是由于左心室舒張期主動(dòng)松弛能力受損和心肌順應(yīng)性降低,導(dǎo)致左心室在舒張期充盈受損,心搏量減少,左心室舒張末期壓增高而發(fā)生的心衰。HFpEF約占心衰總數(shù)的40%～71%,其預(yù)后與HFrEF相仿或稍好;而且無癥狀左心室舒張功能異常與心衰發(fā)生率及病死率也相關(guān)[5]。但左心室舒張功能不全的心超表現(xiàn)較為復(fù)雜,檢查者的臨床經(jīng)驗(yàn)也起到?jīng)Q定性作用,目前臨床診斷明顯不足。目前有關(guān)HFpEF的臨床研究(PEP-CHF、 CHARM-Preserved、I-Preserve等研究)均未能證實(shí)ACEI、ARB、β受體阻滯劑等可改善HFpEF病人的預(yù)后[1],可見HFpEF無論診斷和治療都進(jìn)展艱難。

表4 評估診斷HFpEF和舒張功能不全的生化指標(biāo)的受試者工作分析

表5 血清IGFBP-7與心超各參數(shù)指標(biāo)的單因素和多因素線性回歸分析

應(yīng)用血清標(biāo)志物來診斷和管理心衰是近幾年的熱點(diǎn),BNP和NT-proBNP已明確可用來診斷HFrEF并對其進(jìn)行危險(xiǎn)分層,但其在HFpEF病人中的升高幅度遠(yuǎn)低于HFrEF[6];而且BNP是隨心室容量擴(kuò)增及壓力超負(fù)荷反應(yīng)而釋放的,與舒張功能異常并不明確相關(guān)。因此一些新型血清標(biāo)志物的探索可能有助于明確HFpEF的病理生理機(jī)制并指導(dǎo)治療決策。

血清IGFBP-7是GFBP家族成員,可高親和力地與IGF結(jié)合,拮抗IGF與其受體結(jié)合而發(fā)揮作用,參與細(xì)胞增殖、黏附、衰老、凋亡和血管生成等多種生理過程,是多種腫瘤的抑制因子。近幾年來有研究報(bào)道IGFBP-7升高可加速細(xì)胞衰老,提示其可能參與心肌的老化[7];另外有研究報(bào)道IGFBP-7與肝纖維化的程度相關(guān)[8]。結(jié)合這些研究,以及IGFBP-7存在于內(nèi)皮細(xì)胞中的特點(diǎn),提示IGFBP-7可能也參與了心肌僵硬、膠原沉積以及舒張功能不全的病理生理過程。2013年通過系統(tǒng)的血液蛋白質(zhì)組學(xué)分析篩選發(fā)現(xiàn)血清IGFBP-7在心室肥厚和心衰病人中顯著升高,而在正常人中表達(dá)極低[2]。后續(xù)研究表明,IGFBP-7升高是HFrEF病人預(yù)后的影響因素[3-4],且在HFrEF病人中研究發(fā)現(xiàn),血清IGFBP-7水平與心超檢查左心室舒張功能不全的指標(biāo)重度相關(guān),但該研究的研究對象是HFrEF病人,而且樣本量較小[3]。

本研究納入舒張功能不全和HFpEF病人為研究對象,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比,血清IGFBP-7在這2組中的表達(dá)呈進(jìn)行性升高。通過ROC曲線計(jì)算AUC發(fā)現(xiàn),IGFBP-7、NT-proBNP和sST2都能有效輔助診斷HFpEF,其中NT-proBNP診斷HFpEF的效能最高,而IGFBP-7輔助診斷舒張功能不全的效能更高;IGFBP-7與心超中左房容積、E/e′和E/A等反映舒張功能的參數(shù)相關(guān)。

在本研究中,除了常用的NT-proBNP,還納入了sST2這個(gè)新的血清標(biāo)志物。血清sST2濃度可反映心血管張力變化和纖維化,已被美國食品藥品管理局認(rèn)可用于評估心衰的預(yù)后[9-10]。從病理生理機(jī)制上說,NT-proBNP和sST2均主要是由受牽拉的心室肌釋放。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,sST2在舒張功能不全組和心衰組中也呈進(jìn)行性升高;對舒張功能不全和HFpEF也具有一定的輔助診斷效能,但都略低于IGFBP-7。同時(shí),本研究發(fā)現(xiàn)IGFBG-7僅與E、E/e′和E/A等舒張功能不全指標(biāo)相關(guān),具有一定的特異性。國外的一些小樣本量的研究也發(fā)現(xiàn)血清IGFBP-7是舒張功能不全的標(biāo)記物,與心超中舒張功能不全的指標(biāo)有顯著關(guān)系[11-12],但對于是否是HFpEF的獨(dú)立預(yù)后影響因子的研究結(jié)果尚不一致[4,13]。

綜上所述,血清IGFBP-7可推薦作為HFpEF的新的血清標(biāo)志物,可用于輔助診斷和及早發(fā)現(xiàn)左心室舒張功能不全;血清IGFBP-7升高提示心臟舒張功能惡化。而從HFpEF的病理生理機(jī)制來說,血清IGFBP-7也可以作為NT-proBNP的補(bǔ)充,從不同的病理生理角度反映了疾病過程,可能有助于探索治療HFpEF的新方法。但本研究是個(gè)單中心、小樣本量的研究,可能存在選擇偏倚,仍有待多中心、大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。