李凡　張升?！⊥跖d羽　馬騰　毛興佳　蔡紅艷　王彩虹

[摘要] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其特征是自身抗體及免疫復合物沉積。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的慢性炎癥過程中，CD4+T細胞亞群免疫平衡被破壞，尤其是Th1/Th2及Th17/Treg細胞失衡在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。本文以免疫紊亂為切入點，分別從細胞計數(shù)、細胞因子、基因水平等方面綜述系統(tǒng)性紅斑狼瘡與CD4+T細胞亞群的關系，希望為全面理解系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機制以及免疫治療提供更系統(tǒng)的理論支持。

[關鍵詞] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CD4+T細胞亞群；失衡；相關性

[中圖分類號] R593.24 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）26-0159-05

Advances in the study of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus with CD4+ T cell subsets

LI Fan1 ZHANG Shengxiao2 WANG Xingyu1 MA Teng2 MAO Xingjia2 CAI Hongyan3 WANG Caihong4

1.First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；3.Basic Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；4.Department of Rheumatology Immunity，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Systemic lupus erythematosus（SLE） is a chronically autoimmune disease with multiple systemic damages. It is characterized by deposition of autoantibodies and immune complexes. In the process of chronic inflammation of systemic lupus erythematosus， the immune balance of CD4+ T cell subsets is destroyed， especially the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg cells plays a key role in the occurrence and pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In this paper， taking the immune disorders as the starting point， from the cell count， cytokines， gene levels and other aspects respectively， we reviewed the relationship between systemic lupus erythematosus and CD4+ T cell subsets， hoped to provide a comprehensive understanding of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus and a more systematic theoretical support for immunotherapy.

[Key words] Systemic lupus erythematosus；CD4+ T cellsubsets；Imbalance；Related

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種全身性的自身免疫性疾病，其特征是對抗原的免疫應答和免疫復合物沉積，引起靶器官炎癥和組織損傷。初始CD4+T細胞受到抗原刺激后可產(chǎn)生Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Treg）等向不同的方向分化的細胞，這種分化的失衡可以導致多種疾病的發(fā)生。CD4+T細胞亞群免疫紊亂繼發(fā)的細胞因子改變、補體激活、克隆B細胞活化導致了自身抗體的過度產(chǎn)生和組織損傷。輔助性T細胞（Th）亞群如Th1、Th2、Th17細胞與調(diào)節(jié)性Treg細胞的平衡失調(diào)在SLE發(fā)病中起著重要的作用，本文主要從Th1/Th2及Th17/Treg的角度分別從細胞計數(shù)、細胞因子、基因水平等方面闡述其與SLE的關系，并為臨床治療提供新的思路。

1 Th1/Th2細胞失衡與SLE

1.1 Th1/Th2細胞的分化與平衡

輔助CD4+T細胞能分化為Th1細胞，其產(chǎn)生的主要細胞因子有白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子β（TNF-β）和干擾素γ（IFN-γ），見圖1，介導細胞免疫；也能分化為Th2細胞，其產(chǎn)生的主要細胞因子有IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，介導體液免疫。正常情況下，機體中Th1/Th2細胞處于相對平衡的狀態(tài)，但異常時常表現(xiàn)出平衡偏向其中一方，此即為“Th1/Th2平衡漂移”。Th1/Th2失衡可以導致自身免疫病的發(fā)生，平衡漂移的方向受疾病的種類、活動度等影響，有些以Th1或其分泌的細胞因子占優(yōu)，另一些則處于Th2或其分泌的細胞因子占優(yōu)的狀態(tài)。

在SLE的發(fā)展進程中，Th1/Th2細胞處于失衡狀態(tài)，但平衡的偏離方向目前尚有爭議。大多數(shù)的研究提示，活動期SLE患者外周血Th1細胞數(shù)目降低，Th2細胞數(shù)目升高，免疫紊亂趨向Th2型[1]，也有學者發(fā)現(xiàn)相反的平衡，即免疫紊亂趨向Th1型[2]。

1.2 Th1/Th2細胞相關的細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等與SLE的相關性

細胞因子作為效應物或誘發(fā)因素對自身免疫病的影響已引起廣泛關注。體外抗原刺激后，SLE患者T細胞不能產(chǎn)生正常數(shù)量的IL-2。近年來，IL-2在SLE T細胞中缺失的作用機制被廣泛分析，有研究揭示，cAMP調(diào)制器（CREM）是一個廣泛表達的轉(zhuǎn)錄因子，其可能通過招募組蛋白去乙?；?（Histone deacetylase 1，HDAC1）導致非乙?；M蛋白對IL-2啟動子區(qū)域占位，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)封閉和轉(zhuǎn)錄活性受限，終止IL-2的表達，cAMP反應元件結(jié)合蛋白（CREB）與CREM失衡是IL-2缺失的一個重要機制[3]。

Dolff S等[4]報道SLE患者外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中IFN-γ生成減少，也有學者發(fā)現(xiàn)伴發(fā)視神經(jīng)脊髓炎的SLE患者體內(nèi)高水平的IFN-γ[5]。但這些檢測結(jié)果并不能證實疾病的發(fā)展是否與CD4+T細胞產(chǎn)生的IFN-γ有關，因為IFN-γ有多種細胞來源，如CD4+，CD8+T細胞和先天免疫細胞，包括巨噬細胞和NK細胞。

IL-10是一種自然產(chǎn)生或絲裂原誘導的多功能細胞因子。SLE患者PBMC中IL-10水平增高，與疾病進展有顯著的相關性。其通過增強B細胞的生存、增殖和分化能力，產(chǎn)生抗體，以及抑制自身反應性B細胞的凋亡，可能促進了抗雙鏈DNA（抗dsDNA）抗體效價升高[6]，其中B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）表達升高可能參與凋亡的抑制。漿細胞樣樹突狀細胞和免疫復合物協(xié)同刺激B細胞，同時使IL-10調(diào)節(jié)能力受損，進而使B細胞功能活化時間延長。

最近的研究表明，由免疫系統(tǒng)選擇的Th1和Th2途徑是由上游轉(zhuǎn)錄因子控制的，而并非下游的細胞因子。許多細胞內(nèi)分子可能控制著Th1/Th2的發(fā)育和相關細胞因子的產(chǎn)生。T-box轉(zhuǎn)錄因子家族中的T-bet與GATA鋅指蛋白家族中的GATA-3是兩個關鍵的轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控Th1或Th2細胞因子基因的表達，并且在Th細胞的分化中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動度高的SLE患者尿沉渣中T-bet的mRNA水平表達顯著升高，其表達程度與SLEDAI評分呈正相關，而GATA-3表達顯著降低[7]。與此實驗結(jié)果相一致，Lit L等[8]發(fā)現(xiàn)SLE患者Th1/Th2相關轉(zhuǎn)錄因子的mRNA表達與細胞因子存在一個交互模式，T-bet表達的mRNA水平和IFN-γ明顯高于對照組，相比低表達的GATA-3和IL-4，另外他們觀察到T-bet/GATA-3與IFN-γ/IL-4或IFN-γ的表達有很強的相關性，這進一步支持了他們的猜測即SLE患者存在有Th1細胞極化的傾向。轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié)細胞因子的水平，進而通過正負反饋調(diào)節(jié)Th1和Th2細胞之間的相互作用和影響SLE的發(fā)展。

B細胞產(chǎn)生的靶向轉(zhuǎn)錄因子T-bet可能為自身免疫性疾病治療的一個潛在靶點。一種與年齡相關的B細胞亞型（age related B cell subtypes，ABCS）高度表達T-bet，它促進SLE小鼠模型的自身抗體和自然生發(fā)中心迅速出現(xiàn)。當選擇性除去T-bet，SLE小鼠模型腎臟病理損傷明顯減少，存活時間延長，自身抗體出現(xiàn)延遲[9]。

幼稚CD4+T細胞的表觀遺傳重塑與狼瘡患者的疾病活動相關。表觀遺傳變化常先于T細胞的活化和分化和疾病的活動的進展。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳改變時可導幼稚CD4+T細胞繼發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S的T細胞表型，患者的SLEDAI評分也會升高[10]。通過研究幼稚的CD4+T細胞，我們可以預測伴隨疾病爆發(fā)的T細胞組成的早期變化，這些成分的變化可能觸發(fā)或促進了SLE的進展。

2 Th17/Treg細胞失衡與SLE

2.1 Th17/Treg細胞的分化與平衡

除了具有分化為Th1和Th2亞群的特征外，初始CD4+T細胞可以分化成Th17細胞。Th17細胞是一種以分泌IL-17為主與炎癥反應相關的細胞，還可分泌IL-23、IL-6、IL-18以及TNF-α等來發(fā)揮重要功能。另一種CD4+T細胞分化亞群是Treg細胞，其介導免疫耐受，主要分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）[5]，如圖1。人類的Treg細胞表型是以CD4+CD25+與轉(zhuǎn)錄因子Foxp3（Forkhead box P3）為特征，即CD4+CD25+Foxp3+的T細胞。按照來源分類，Treg細胞分為天然型和誘導型。

在低疾病活動期和緩解期患者中也存在Th17/Treg細胞平衡失調(diào)，并且免疫改變可能先于疾病活動的臨床和實驗室癥狀，活動期SLE患者外周血中Th17細胞表達增高，并且CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞表達降低，變化程度與SLEDAI評分呈正相關，Treg細胞的抑制作用可能通過下調(diào)信號的傳遞，如細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與TGF-β結(jié)合[11]。大多數(shù)學者一致認為Th17/Treg平衡失調(diào)參與SLE發(fā)病[12]。

2.2 Th17/Treg細胞相關的細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等與SLE的相關性

諸多的Th17/Treg相關的細胞因子、轉(zhuǎn)錄因子均與SLE的發(fā)病有著密切關系。TGF-β與IL-6協(xié)同刺激了CD4+T細胞的分化，Th17細胞可通過B細胞轉(zhuǎn)錄激活因子、嗜堿性粒細胞的刺激，上調(diào)IL-23的表達或其特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關孤核受體γt（RAR-related orphan receptor gamma in T cells，RORγt）促進IL-17的產(chǎn)生，抑制Treg細胞的發(fā)育，另外STAT通路和表觀遺傳水平上也顯示異常。

Talaat RM等[1]檢測到SLE患者可溶性的IL-6與IL-17水平增加，推測IL-6促進Th17細胞的生成。研究表明：Th17細胞表面表達趨化因子受體CCR4（C-C chemokine receptor type 4）、CCR6和CD61，IL-17通過誘導趨化因子和細胞因子如粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、IL-8、TNF-α和IL-6的生產(chǎn)，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶，促進炎癥和自身免疫反應[11]，它也能促進嗜中性粒細胞的增殖、成熟和募集炎癥細胞如巨噬細胞、淋巴細胞等?？烧T導cAMP早期抑制物（inducible cAMP early repressor，ICER）被認為是CREM的轉(zhuǎn)錄抑制物。Th17細胞表達的ICER通過IL-6-STAT3通路，與IL-17啟動子結(jié)合，促進RORγt的積累[13]，影響了機體特異性和系統(tǒng)的自身免疫性。

生長因子TGF-β在Th17細胞和Treg細胞的發(fā)育中起著重要的作用。SLE患者血漿中TGF-β1濃度略有降低，IL-2與TGF-β協(xié)同刺激初始T細胞時，選擇性分化為Foxp3+Treg細胞，但TGF-β與IL-6協(xié)同作用下，選擇性分化為Th17細胞，缺失TGF-β僅在IL-6的作用下，F(xiàn)oxp3+Treg細胞能夠分化為Th17細胞。

B細胞轉(zhuǎn)錄激活因子（B cell activating transcription factor，BATF）是堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（Activator protein-1，AP-1）超家族中的一員，其與IL-17被發(fā)現(xiàn)和SLEDAI活動評分成正相關。其機制可能為，BATF作為上游調(diào)節(jié)因子與IL-6協(xié)同作用Th17細胞，激活STAT3通路，正反饋增加的BATF產(chǎn)生，進而與RORγt協(xié)同作用于IL-17的啟動子[14]，使IL-17顯著增高。從SLE患者中獲得的嗜堿性粒細胞促進了B細胞產(chǎn)生自身抗體和Th17細胞的分化，缺乏嗜堿性粒細胞的MRL-lpr/lpr小鼠表現(xiàn)出血清顯著IL-17水平降低，表明活化的嗜堿性粒細胞促進了IL-17的產(chǎn)生[15]。

IL-23及其受體在SLE患者中上調(diào)，這可能導致IL-2的降低及異常的抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，IL-23受體缺陷的MRL-lpr（SLE模型鼠）小鼠表現(xiàn)出狼瘡性腎炎癥狀減輕，IL-2產(chǎn)生增加而IL-17 產(chǎn)生減少[16]。因此，阻斷IL-23可能作為一種新的靶向治療。

SLE的信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號通路在中顯示異常，STAT在CD4+T細胞的分化中起到關鍵作用。STAT5B作為Treg細胞發(fā)育與功能的關鍵調(diào)節(jié)器，磷酸化STAT5和STAT3間的失衡與IL-10的失調(diào)密切相關，小鼠模型Treg細胞STAT3的缺陷通過影響IL-17和IL-21的表達，增強Th17細胞介導的炎癥，可能作為SLE未來的治療靶點[17]。

Treg細胞特異性表達的叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的Foxp3和Th17細胞相關的轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關孤兒核受體RORγ T在SLE中起到重要作用。SLE患者Foxp3表達降低，RORγ T表達顯著增高，選擇性敲出Treg內(nèi)的RORγT導致Foxp3蛋白增強水平以及Treg活化標志物的表達增加，表明RORγT損傷了Treg細胞的調(diào)節(jié)功能[18]。

TGF-β和IL-6是調(diào)節(jié)Foxp3乙酰化的上游信號，TGF-β能提高Foxp3乙酰化水平，并促進Foxp3對IL-2啟動子的募集。相反IL-6能逆轉(zhuǎn)這種作用，提示炎癥信號部分下調(diào)Treg功能通過調(diào)節(jié)Foxp3乙?；M蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor， HDACi）可能作為一種促進Treg功能的藥物，在多種自身免疫病被證明有效，此外，TGF-β和IL-6促進了Th17細胞的分化通過增加泛素特異肽酶4（Ubiquitin Specific Peptidase 4，USP4）介導的去泛素化[19]。

3 SLE基于CD4+T細胞亞群免疫平衡新治療手段

目前臨床上對于SLE的治療以激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療、免疫球蛋白靜注等為主，可能是以B細胞為作用靶點，抑制其增殖和抗體的生成達到緩解。雖然這些藥物對于SLE患者控制炎癥和癥狀必不可少，但藥物相關的不良反應和某些SLE癥狀治療難治性增加了死亡率。

新型免疫調(diào)節(jié)劑已逐步成為人們關注的焦點。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種進化保守的蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶，Kato H等[20]推測雷帕霉素介導了CD4-CD8-T細胞（DN T細胞）對IL-4表達的抑制，或者通過抑制mTORC1，而非mTORC2，使CD4+T細胞抑制IL-17的表達或增加Treg細胞的數(shù)量。Treg細胞功能缺陷可能是由于IL-2缺乏，Treg細胞是對IL-2高度敏感性的淋巴細胞和外周耐受的關鍵調(diào)節(jié)器，von Spee-Mayer C等[21]的研究提示IL-2的缺乏使Treg表面的CD25表達降低，由此導致有功能和代謝活性的Treg細胞數(shù)量顯著減少，這種情況可通過給予低劑量的IL-2刺激選擇性逆轉(zhuǎn)。Humrich JY等[22]的研究證實了低劑量的IL-2治療SLE的安全性和有效性，嚴重的SLE患者接受低劑量的IL-2標準治療，每5天的劑量從1.5 MIU逐漸升高至3 MIU，他們發(fā)現(xiàn)Treg的數(shù)量增加，而抗dsDNA抗體水平降低。He J等[23]證實了這一點，40例SLE患者持續(xù)兩周使用2MIU/2 d的IL-2，濾泡輔助T細胞+Th17細胞與Treg細胞的比值降低，推測可能選擇性地增強了Treg細胞的抑制功能，使疾病的活動度降低。Handono K等[24]對6例沒有接受過皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑或生物制劑治療的SLE患者（病情活動度平均 SLEDA 評分>5.5分）給予低劑量的姜黃素治療，患者體內(nèi)的 Treg 細胞水平升高，Th17/Treg 細胞比例趨于正常，推測它能通過降低Th17細胞百分比和減少IL-17A的分泌，增加Treg比例和TGF-β1，恢復Th17/Treg平衡，然而這種調(diào)節(jié)作用只表現(xiàn)在SLE患者的CD4+ T細胞，而不影響健康人的CD4+T細胞。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CD4+T細胞亞群平衡很可能導致了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。Th1、Th2、Th17、Treg細胞對應的細胞因子網(wǎng)絡錯綜復雜，構(gòu)成了一個復雜的疾病發(fā)病機制的網(wǎng)絡。改善并恢復細胞間的平衡，可為臨床治療提供新的策略。見圖1。

在人體淋巴組織中，初始CD4+T細胞在不同條件下可向Th1、Th2、Th17、Treg等不同的方向分化。各個亞群間的細胞數(shù)量、細胞因子等形成復雜的網(wǎng)絡，通過血漿和淋巴間物質(zhì)交換，維持機體免疫平衡。其中IL-6、IL-10以及BAFF和嗜堿性粒細胞誘導產(chǎn)生的IL-17促進了B細胞的過度激活，使IgE、IgG等抗體過度產(chǎn)生，導致了SLE的發(fā)病。

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（收稿日期：2018-04-14）