李凡　張升校　王興羽　馬騰　毛興佳　蔡紅艷　王彩虹

[摘要] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫性疾病，其特征是自身抗體及免疫復(fù)合物沉積。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的慢性炎癥過程中，CD4+T細(xì)胞亞群免疫平衡被破壞，尤其是Th1/Th2及Th17/Treg細(xì)胞失衡在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生和發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文以免疫紊亂為切入點(diǎn)，分別從細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子、基因水平等方面綜述系統(tǒng)性紅斑狼瘡與CD4+T細(xì)胞亞群的關(guān)系，希望為全面理解系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制以及免疫治療提供更系統(tǒng)的理論支持。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)性紅斑狼瘡；CD4+T細(xì)胞亞群；失衡；相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R593.24 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）26-0159-05

Advances in the study of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus with CD4+ T cell subsets

LI Fan1 ZHANG Shengxiao2 WANG Xingyu1 MA Teng2 MAO Xingjia2 CAI Hongyan3 WANG Caihong4

1.First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；2.Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；3.Basic Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China；4.Department of Rheumatology Immunity，Second Hospital of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

[Abstract] Systemic lupus erythematosus（SLE） is a chronically autoimmune disease with multiple systemic damages. It is characterized by deposition of autoantibodies and immune complexes. In the process of chronic inflammation of systemic lupus erythematosus， the immune balance of CD4+ T cell subsets is destroyed， especially the imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg cells plays a key role in the occurrence and pathogenesis of systemic lupus erythematosus. In this paper， taking the immune disorders as the starting point， from the cell count， cytokines， gene levels and other aspects respectively， we reviewed the relationship between systemic lupus erythematosus and CD4+ T cell subsets， hoped to provide a comprehensive understanding of the pathogenesis of systemic lupus erythematosus and a more systematic theoretical support for immunotherapy.

[Key words] Systemic lupus erythematosus；CD4+ T cellsubsets；Imbalance；Related

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種全身性的自身免疫性疾病，其特征是對(duì)抗原的免疫應(yīng)答和免疫復(fù)合物沉積，引起靶器官炎癥和組織損傷。初始CD4+T細(xì)胞受到抗原刺激后可產(chǎn)生Th1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等向不同的方向分化的細(xì)胞，這種分化的失衡可以導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。CD4+T細(xì)胞亞群免疫紊亂繼發(fā)的細(xì)胞因子改變、補(bǔ)體激活、克隆B細(xì)胞活化導(dǎo)致了自身抗體的過度產(chǎn)生和組織損傷。輔助性T細(xì)胞（Th）亞群如Th1、Th2、Th17細(xì)胞與調(diào)節(jié)性Treg細(xì)胞的平衡失調(diào)在SLE發(fā)病中起著重要的作用，本文主要從Th1/Th2及Th17/Treg的角度分別從細(xì)胞計(jì)數(shù)、細(xì)胞因子、基因水平等方面闡述其與SLE的關(guān)系，并為臨床治療提供新的思路。

1 Th1/Th2細(xì)胞失衡與SLE

1.1 Th1/Th2細(xì)胞的分化與平衡

輔助CD4+T細(xì)胞能分化為Th1細(xì)胞，其產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子有白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子β（TNF-β）和干擾素γ（IFN-γ），見圖1，介導(dǎo)細(xì)胞免疫；也能分化為Th2細(xì)胞，其產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子有IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，介導(dǎo)體液免疫。正常情況下，機(jī)體中Th1/Th2細(xì)胞處于相對(duì)平衡的狀態(tài)，但異常時(shí)常表現(xiàn)出平衡偏向其中一方，此即為“Th1/Th2平衡漂移”。Th1/Th2失衡可以導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生，平衡漂移的方向受疾病的種類、活動(dòng)度等影響，有些以Th1或其分泌的細(xì)胞因子占優(yōu)，另一些則處于Th2或其分泌的細(xì)胞因子占優(yōu)的狀態(tài)。

在SLE的發(fā)展進(jìn)程中，Th1/Th2細(xì)胞處于失衡狀態(tài)，但平衡的偏離方向目前尚有爭(zhēng)議。大多數(shù)的研究提示，活動(dòng)期SLE患者外周血Th1細(xì)胞數(shù)目降低，Th2細(xì)胞數(shù)目升高，免疫紊亂趨向Th2型[1]，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)相反的平衡，即免疫紊亂趨向Th1型[2]。

1.2 Th1/Th2細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等與SLE的相關(guān)性

細(xì)胞因子作為效應(yīng)物或誘發(fā)因素對(duì)自身免疫病的影響已引起廣泛關(guān)注。體外抗原刺激后，SLE患者T細(xì)胞不能產(chǎn)生正常數(shù)量的IL-2。近年來，IL-2在SLE T細(xì)胞中缺失的作用機(jī)制被廣泛分析，有研究揭示，cAMP調(diào)制器（CREM）是一個(gè)廣泛表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其可能通過招募組蛋白去乙?；?（Histone deacetylase 1，HDAC1）導(dǎo)致非乙?；M蛋白對(duì)IL-2啟動(dòng)子區(qū)域占位，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)封閉和轉(zhuǎn)錄活性受限，終止IL-2的表達(dá)，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）與CREM失衡是IL-2缺失的一個(gè)重要機(jī)制[3]。

Dolff S等[4]報(bào)道SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中IFN-γ生成減少，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)伴發(fā)視神經(jīng)脊髓炎的SLE患者體內(nèi)高水平的IFN-γ[5]。但這些檢測(cè)結(jié)果并不能證實(shí)疾病的發(fā)展是否與CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ有關(guān)，因?yàn)镮FN-γ有多種細(xì)胞來源，如CD4+，CD8+T細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞。

IL-10是一種自然產(chǎn)生或絲裂原誘導(dǎo)的多功能細(xì)胞因子。SLE患者PBMC中IL-10水平增高，與疾病進(jìn)展有顯著的相關(guān)性。其通過增強(qiáng)B細(xì)胞的生存、增殖和分化能力，產(chǎn)生抗體，以及抑制自身反應(yīng)性B細(xì)胞的凋亡，可能促進(jìn)了抗雙鏈DNA（抗dsDNA）抗體效價(jià)升高[6]，其中B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（Bcl-2）表達(dá)升高可能參與凋亡的抑制。漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞和免疫復(fù)合物協(xié)同刺激B細(xì)胞，同時(shí)使IL-10調(diào)節(jié)能力受損，進(jìn)而使B細(xì)胞功能活化時(shí)間延長。

最近的研究表明，由免疫系統(tǒng)選擇的Th1和Th2途徑是由上游轉(zhuǎn)錄因子控制的，而并非下游的細(xì)胞因子。許多細(xì)胞內(nèi)分子可能控制著Th1/Th2的發(fā)育和相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。T-box轉(zhuǎn)錄因子家族中的T-bet與GATA鋅指蛋白家族中的GATA-3是兩個(gè)關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，能調(diào)控Th1或Th2細(xì)胞因子基因的表達(dá)，并且在Th細(xì)胞的分化中起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，疾病活動(dòng)度高的SLE患者尿沉渣中T-bet的mRNA水平表達(dá)顯著升高，其表達(dá)程度與SLEDAI評(píng)分呈正相關(guān)，而GATA-3表達(dá)顯著降低[7]。與此實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，Lit L等[8]發(fā)現(xiàn)SLE患者Th1/Th2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的mRNA表達(dá)與細(xì)胞因子存在一個(gè)交互模式，T-bet表達(dá)的mRNA水平和IFN-γ明顯高于對(duì)照組，相比低表達(dá)的GATA-3和IL-4，另外他們觀察到T-bet/GATA-3與IFN-γ/IL-4或IFN-γ的表達(dá)有很強(qiáng)的相關(guān)性，這進(jìn)一步支持了他們的猜測(cè)即SLE患者存在有Th1細(xì)胞極化的傾向。轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的水平，進(jìn)而通過正負(fù)反饋調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞之間的相互作用和影響SLE的發(fā)展。

B細(xì)胞產(chǎn)生的靶向轉(zhuǎn)錄因子T-bet可能為自身免疫性疾病治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。一種與年齡相關(guān)的B細(xì)胞亞型（age related B cell subtypes，ABCS）高度表達(dá)T-bet，它促進(jìn)SLE小鼠模型的自身抗體和自然生發(fā)中心迅速出現(xiàn)。當(dāng)選擇性除去T-bet，SLE小鼠模型腎臟病理損傷明顯減少，存活時(shí)間延長，自身抗體出現(xiàn)延遲[9]。

幼稚CD4+T細(xì)胞的表觀遺傳重塑與狼瘡患者的疾病活動(dòng)相關(guān)。表觀遺傳變化常先于T細(xì)胞的活化和分化和疾病的活動(dòng)的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳改變時(shí)可導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞繼發(fā)地轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S的T細(xì)胞表型，患者的SLEDAI評(píng)分也會(huì)升高[10]。通過研究幼稚的CD4+T細(xì)胞，我們可以預(yù)測(cè)伴隨疾病爆發(fā)的T細(xì)胞組成的早期變化，這些成分的變化可能觸發(fā)或促進(jìn)了SLE的進(jìn)展。

2 Th17/Treg細(xì)胞失衡與SLE

2.1 Th17/Treg細(xì)胞的分化與平衡

除了具有分化為Th1和Th2亞群的特征外，初始CD4+T細(xì)胞可以分化成Th17細(xì)胞。Th17細(xì)胞是一種以分泌IL-17為主與炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞，還可分泌IL-23、IL-6、IL-18以及TNF-α等來發(fā)揮重要功能。另一種CD4+T細(xì)胞分化亞群是Treg細(xì)胞，其介導(dǎo)免疫耐受，主要分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）[5]，如圖1。人類的Treg細(xì)胞表型是以CD4+CD25+與轉(zhuǎn)錄因子Foxp3（Forkhead box P3）為特征，即CD4+CD25+Foxp3+的T細(xì)胞。按照來源分類，Treg細(xì)胞分為天然型和誘導(dǎo)型。

在低疾病活動(dòng)期和緩解期患者中也存在Th17/Treg細(xì)胞平衡失調(diào)，并且免疫改變可能先于疾病活動(dòng)的臨床和實(shí)驗(yàn)室癥狀，活動(dòng)期SLE患者外周血中Th17細(xì)胞表達(dá)增高，并且CD4+CD25+Foxp3+Treg細(xì)胞表達(dá)降低，變化程度與SLEDAI評(píng)分呈正相關(guān)，Treg細(xì)胞的抑制作用可能通過下調(diào)信號(hào)的傳遞，如細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）與TGF-β結(jié)合[11]。大多數(shù)學(xué)者一致認(rèn)為Th17/Treg平衡失調(diào)參與SLE發(fā)病[12]。

2.2 Th17/Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子等與SLE的相關(guān)性

諸多的Th17/Treg相關(guān)的細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子均與SLE的發(fā)病有著密切關(guān)系。TGF-β與IL-6協(xié)同刺激了CD4+T細(xì)胞的分化，Th17細(xì)胞可通過B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子、嗜堿性粒細(xì)胞的刺激，上調(diào)IL-23的表達(dá)或其特異性轉(zhuǎn)錄因子維甲酸相關(guān)孤核受體γt（RAR-related orphan receptor gamma in T cells，RORγt）促進(jìn)IL-17的產(chǎn)生，抑制Treg細(xì)胞的發(fā)育，另外STAT通路和表觀遺傳水平上也顯示異常。

Talaat RM等[1]檢測(cè)到SLE患者可溶性的IL-6與IL-17水平增加，推測(cè)IL-6促進(jìn)Th17細(xì)胞的生成。研究表明：Th17細(xì)胞表面表達(dá)趨化因子受體CCR4（C-C chemokine receptor type 4）、CCR6和CD61，IL-17通過誘導(dǎo)趨化因子和細(xì)胞因子如粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）、IL-8、TNF-α和IL-6的生產(chǎn)，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)炎癥和自身免疫反應(yīng)[11]，它也能促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和募集炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。可誘導(dǎo)cAMP早期抑制物（inducible cAMP early repressor，ICER）被認(rèn)為是CREM的轉(zhuǎn)錄抑制物。Th17細(xì)胞表達(dá)的ICER通過IL-6-STAT3通路，與IL-17啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)RORγt的積累[13]，影響了機(jī)體特異性和系統(tǒng)的自身免疫性。

生長因子TGF-β在Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的發(fā)育中起著重要的作用。SLE患者血漿中TGF-β1濃度略有降低，IL-2與TGF-β協(xié)同刺激初始T細(xì)胞時(shí)，選擇性分化為Foxp3+Treg細(xì)胞，但TGF-β與IL-6協(xié)同作用下，選擇性分化為Th17細(xì)胞，缺失TGF-β僅在IL-6的作用下，F(xiàn)oxp3+Treg細(xì)胞能夠分化為Th17細(xì)胞。

B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子（B cell activating transcription factor，BATF）是堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（Activator protein-1，AP-1）超家族中的一員，其與IL-17被發(fā)現(xiàn)和SLEDAI活動(dòng)評(píng)分成正相關(guān)。其機(jī)制可能為，BATF作為上游調(diào)節(jié)因子與IL-6協(xié)同作用Th17細(xì)胞，激活STAT3通路，正反饋增加的BATF產(chǎn)生，進(jìn)而與RORγt協(xié)同作用于IL-17的啟動(dòng)子[14]，使IL-17顯著增高。從SLE患者中獲得的嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)了B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體和Th17細(xì)胞的分化，缺乏嗜堿性粒細(xì)胞的MRL-lpr/lpr小鼠表現(xiàn)出血清顯著IL-17水平降低，表明活化的嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)了IL-17的產(chǎn)生[15]。

IL-23及其受體在SLE患者中上調(diào)，這可能導(dǎo)致IL-2的降低及異常的抗dsDNA抗體的產(chǎn)生，IL-23受體缺陷的MRL-lpr（SLE模型鼠）小鼠表現(xiàn)出狼瘡性腎炎癥狀減輕，IL-2產(chǎn)生增加而IL-17 產(chǎn)生減少[16]。因此，阻斷IL-23可能作為一種新的靶向治療。

SLE的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)通路在中顯示異常，STAT在CD4+T細(xì)胞的分化中起到關(guān)鍵作用。STAT5B作為Treg細(xì)胞發(fā)育與功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，磷酸化STAT5和STAT3間的失衡與IL-10的失調(diào)密切相關(guān)，小鼠模型Treg細(xì)胞STAT3的缺陷通過影響IL-17和IL-21的表達(dá)，增強(qiáng)Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，可能作為SLE未來的治療靶點(diǎn)[17]。

Treg細(xì)胞特異性表達(dá)的叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子家族中的Foxp3和Th17細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子維甲酸受體相關(guān)孤兒核受體RORγ T在SLE中起到重要作用。SLE患者Foxp3表達(dá)降低，RORγ T表達(dá)顯著增高，選擇性敲出Treg內(nèi)的RORγT導(dǎo)致Foxp3蛋白增強(qiáng)水平以及Treg活化標(biāo)志物的表達(dá)增加，表明RORγT損傷了Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能[18]。

TGF-β和IL-6是調(diào)節(jié)Foxp3乙?；纳嫌涡盘?hào)，TGF-β能提高Foxp3乙?；剑⒋龠M(jìn)Foxp3對(duì)IL-2啟動(dòng)子的募集。相反IL-6能逆轉(zhuǎn)這種作用，提示炎癥信號(hào)部分下調(diào)Treg功能通過調(diào)節(jié)Foxp3乙?；?，組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase inhibitor， HDACi）可能作為一種促進(jìn)Treg功能的藥物，在多種自身免疫病被證明有效，此外，TGF-β和IL-6促進(jìn)了Th17細(xì)胞的分化通過增加泛素特異肽酶4（Ubiquitin Specific Peptidase 4，USP4）介導(dǎo)的去泛素化[19]。

3 SLE基于CD4+T細(xì)胞亞群免疫平衡新治療手段

目前臨床上對(duì)于SLE的治療以激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療、免疫球蛋白靜注等為主，可能是以B細(xì)胞為作用靶點(diǎn)，抑制其增殖和抗體的生成達(dá)到緩解。雖然這些藥物對(duì)于SLE患者控制炎癥和癥狀必不可少，但藥物相關(guān)的不良反應(yīng)和某些SLE癥狀治療難治性增加了死亡率。

新型免疫調(diào)節(jié)劑已逐步成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一種進(jìn)化保守的蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶，Kato H等[20]推測(cè)雷帕霉素介導(dǎo)了CD4-CD8-T細(xì)胞（DN T細(xì)胞）對(duì)IL-4表達(dá)的抑制，或者通過抑制mTORC1，而非mTORC2，使CD4+T細(xì)胞抑制IL-17的表達(dá)或增加Treg細(xì)胞的數(shù)量。Treg細(xì)胞功能缺陷可能是由于IL-2缺乏，Treg細(xì)胞是對(duì)IL-2高度敏感性的淋巴細(xì)胞和外周耐受的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，von Spee-Mayer C等[21]的研究提示IL-2的缺乏使Treg表面的CD25表達(dá)降低，由此導(dǎo)致有功能和代謝活性的Treg細(xì)胞數(shù)量顯著減少，這種情況可通過給予低劑量的IL-2刺激選擇性逆轉(zhuǎn)。Humrich JY等[22]的研究證實(shí)了低劑量的IL-2治療SLE的安全性和有效性，嚴(yán)重的SLE患者接受低劑量的IL-2標(biāo)準(zhǔn)治療，每5天的劑量從1.5 MIU逐漸升高至3 MIU，他們發(fā)現(xiàn)Treg的數(shù)量增加，而抗dsDNA抗體水平降低。He J等[23]證實(shí)了這一點(diǎn)，40例SLE患者持續(xù)兩周使用2MIU/2 d的IL-2，濾泡輔助T細(xì)胞+Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比值降低，推測(cè)可能選擇性地增強(qiáng)了Treg細(xì)胞的抑制功能，使疾病的活動(dòng)度降低。Handono K等[24]對(duì)6例沒有接受過皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑或生物制劑治療的SLE患者（病情活動(dòng)度平均 SLEDA 評(píng)分>5.5分）給予低劑量的姜黃素治療，患者體內(nèi)的 Treg 細(xì)胞水平升高，Th17/Treg 細(xì)胞比例趨于正常，推測(cè)它能通過降低Th17細(xì)胞百分比和減少IL-17A的分泌，增加Treg比例和TGF-β1，恢復(fù)Th17/Treg平衡，然而這種調(diào)節(jié)作用只表現(xiàn)在SLE患者的CD4+ T細(xì)胞，而不影響健康人的CD4+T細(xì)胞。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CD4+T細(xì)胞亞群平衡很可能導(dǎo)致了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞對(duì)應(yīng)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜，構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的疾病發(fā)病機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)。改善并恢復(fù)細(xì)胞間的平衡，可為臨床治療提供新的策略。見圖1。

在人體淋巴組織中，初始CD4+T細(xì)胞在不同條件下可向Th1、Th2、Th17、Treg等不同的方向分化。各個(gè)亞群間的細(xì)胞數(shù)量、細(xì)胞因子等形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，通過血漿和淋巴間物質(zhì)交換，維持機(jī)體免疫平衡。其中IL-6、IL-10以及BAFF和嗜堿性粒細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-17促進(jìn)了B細(xì)胞的過度激活，使IgE、IgG等抗體過度產(chǎn)生，導(dǎo)致了SLE的發(fā)病。

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（收稿日期：2018-04-14）