Roxana Mincheva, MD, PhD, Linda Ekerljung, PhD, Apostolos Bossios, MD, PhD,Bo Lundback, MD, PhD, and Jan Lotvall, MD, PhD

哮喘是一種常見病，西方國家的患病率為5%～10%[1-5]。然而，關(guān)于哮喘嚴(yán)重度的研究資料很少，可能是由于國際上對(duì)重癥哮喘的定義不完全一致所致。眾所周知，重癥哮喘對(duì)患者的生活質(zhì)量和健康、經(jīng)濟(jì)都有明顯的影響[6-9]。最近的歐洲呼吸學(xué)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì)指南將重癥哮喘定義為：使用高劑量藥物并充分解決所有可能的并發(fā)癥情況下仍無法控制或?qū)⒉∽兙S持在理想狀態(tài)[10]。盡管這些指南中推測(cè)重癥哮喘的患病率占哮喘總?cè)丝诘?%～10%，但其確切的患病率尚不清楚，與對(duì)重癥哮喘缺乏統(tǒng)一的定義和共識(shí)有關(guān)[11]。之前一些小樣本量的基于人群的研究表明，重癥哮喘的患病率為10%～24%，這些研究中也采用了不同的重癥哮喘的定義[12-18]。這些估計(jì)是不精確的，因?yàn)榕R床研究和流行病學(xué)研究所用的定義不同。更重要的是，重癥哮喘的真實(shí)患病率只能通過隨機(jī)人群的流行病學(xué)研究來計(jì)算，而不是選定的基于醫(yī)院或診所的隊(duì)列，因?yàn)檫@樣的隊(duì)列存在固有的偏倚。

本研究從“瑞典西部哮喘研究”中選擇活動(dòng)性哮喘患者隨機(jī)隊(duì)列進(jìn)行研究并報(bào)道了不同的重癥哮喘征象的發(fā)病率，這些數(shù)據(jù)來自于30 000名年齡16～75歲的隨機(jī)受試者的問卷調(diào)查，調(diào)查方式通過郵寄問卷方式進(jìn)行，問卷回收率為62%[2]。為了避免對(duì)哮喘嚴(yán)重度定義的偏倚，我們基于5個(gè)參數(shù)對(duì)重癥哮喘的表型進(jìn)行界定，包括肺功能、日間癥狀、夜間癥狀、使用急救藥物和哮喘急性發(fā)作(口服糖皮質(zhì)激素、因哮喘而急診就診、或兩者兼有)。此外，我們?cè)u(píng)估了重癥哮喘表型與哮喘并發(fā)癥間的關(guān)系，并確定其危險(xiǎn)因素。

1 方法

1.1 研究人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本研究基于2008年至2012年的一項(xiàng)瑞典西部大規(guī)模人口研究，之前已對(duì)該研究進(jìn)行詳細(xì)描述[2,15,19]。該研究區(qū)域位于北海的哥德堡市。哥德堡是瑞典第二大城市，2007年底具有人口49.4萬，若包含其周邊的城區(qū)，則人口超過70萬。2007年瑞典西部的總?cè)丝跀?shù)為154.7萬，約相當(dāng)于瑞典人口的1/6。郵寄問卷于2008年2月發(fā)送給該地區(qū)年齡16～75歲的30 000名居民，其中從居住在哥德堡市及其周邊區(qū)域的人口中隨機(jī)選擇了15 000名受試者，同樣也從瑞典西部的其他區(qū)域隨機(jī)選擇了15 000名年齡范圍相同的受試者。受試者的姓名和地址來自瑞典人口登記冊(cè)。

我們收到了18 087份問卷，排除按地址無法找到的或已去世的受試者后，問卷回收率為62%。那些曾患有哮喘或醫(yī)生診斷為哮喘的受試者以及隨機(jī)選擇的一組無哮喘的受試者受邀進(jìn)行臨床表型分析，包括訪談和多項(xiàng)生理測(cè)試。共有2 006名受試者接受了臨床檢查，包括支氣管擴(kuò)張前后的肺功能檢查[第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1]和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、乙酰甲膽堿吸入激發(fā)試驗(yàn)、呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)ENO)測(cè)定、血液采樣，并對(duì)11種常見的吸入性變應(yīng)原組進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)。在臨床檢查和血液檢測(cè)之前，我們還對(duì)受試者進(jìn)行了詳細(xì)的臨床訪談，其中包括哮喘癥狀和哮喘藥物使用情況、上下氣道并發(fā)癥、環(huán)境誘發(fā)因素以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況相關(guān)的問題。從最初受邀進(jìn)行問卷調(diào)查的受試者開始，本研究選擇參與者的詳細(xì)流程圖如圖1所示。目前主要是對(duì)744例顯示出活動(dòng)性哮喘征象的哮喘患者進(jìn)行分析，這些患者曾患有哮喘或曾診斷為哮喘，并且在過去12個(gè)月內(nèi)曾使用哮喘治療藥物、或曾反復(fù)發(fā)生喘息或伴有或不伴有喘息的氣促。為了比較年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙狀況以及肺功能參數(shù)、FENO值、乙酰甲膽堿反應(yīng)性和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)反應(yīng)陽性率，我們將不同組的哮喘患者與肺部健康的對(duì)照組受試者進(jìn)行比較。我們納入847名呼吸系統(tǒng)健康者作為對(duì)照組，這些受試者從未被診斷為哮喘，沒有哮喘癥狀和慢性咳嗽咳痰，未使用哮喘藥物，無慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、慢性支氣管炎、肺氣腫或肺結(jié)核。

1.2 重癥哮喘的定義

為定義重癥哮喘，我們使用了5種不同的哮喘參數(shù)，旨在涵蓋廣泛的哮喘癥狀和肺功能的下降情況。哮喘嚴(yán)重度征象包括：(1)盡管持續(xù)使用藥物，仍有4種或更多日間哮喘癥狀(之前定義為“多癥狀性哮喘”[14])；(2)與FEV1< 70%預(yù)測(cè)值相一致的肺功能受損；(3)幾乎每天使用急救藥物；(4)每周1次或多次發(fā)生夜間癥狀；(5)肺部相關(guān)的急診科就診/定期或在急性發(fā)作期間使用口服糖皮質(zhì)激素類藥物。

該研究得到哥德堡地區(qū)倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)，該委員會(huì)總部設(shè)在哥德堡大學(xué)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用適用于Windows 系統(tǒng)的IBM SPSS統(tǒng)計(jì)軟件(版本21.0；國際商業(yè)機(jī)器公司，阿蒙克市，紐約)對(duì)調(diào)查隊(duì)列進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。整體問卷數(shù)據(jù)缺失率<1%。其他參數(shù)的缺失數(shù)據(jù)百分比分別為：肺功能測(cè)定3.8%， FENO11.3%，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)27.6%(因藥物治療或年齡>65歲而未執(zhí)行)，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)62%[由于肺功能低(FEV1<預(yù)測(cè)值的70%，年齡>65歲，無知情同意或已在診所外測(cè)試而未執(zhí)行]。缺失數(shù)據(jù)不包含在分析中。我們將哮喘患者分為3個(gè)亞組，包括出現(xiàn)1個(gè)哮喘嚴(yán)重度征象的受試者，有2個(gè)或更多哮喘嚴(yán)重度征象的受試者，以及被認(rèn)為患有活動(dòng)性哮喘卻未顯示任何嚴(yán)重度哮喘征象和非重度哮喘的受試者。組間比較采用卡方檢驗(yàn)，2組以上的趨勢(shì)比較采用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析連續(xù)變量以比較組間均值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將每個(gè)影響因素(年齡、性別、吸煙史、肥胖、鼻塞、鼻漏、變應(yīng)性鼻炎、長(zhǎng)期咳嗽、晨起咳嗽、痰液產(chǎn)生)作為自變量，哮喘嚴(yán)重程度作為因變量，采用二分類邏輯回歸模型進(jìn)行單變量分析。對(duì)于有1個(gè)哮喘嚴(yán)重度征象的哮喘和有2個(gè)或以上哮喘嚴(yán)重度征象的哮喘，其因變量參照組是非重癥哮喘。因此，以非重癥哮喘患者作為參考組進(jìn)行多項(xiàng)邏輯回歸分析，包括與未調(diào)整分析的重癥哮喘有顯著相關(guān)(P<0.05)和臨界顯著相關(guān)(P=0.05～0.10)的所有變量，包括年齡、吸煙狀況、BMI、鼻塞、特應(yīng)性或變應(yīng)性鼻炎、鼻漏、痰液產(chǎn)生以及晨起咳嗽和長(zhǎng)期咳嗽，以確定哪些因素與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。分析結(jié)果用比值比(odds ratios，OR)和95%置信區(qū)間表示。

圖 1 研究設(shè)計(jì)及哮喘組和對(duì)照組選擇流程圖

2 結(jié)果

2.1 重癥哮喘征象的患病率

每種重癥哮喘征象的患病率在本文的在線資料庫www.jacionline.org的表E1中列出，活動(dòng)性哮喘組中這些征象的患病率為8.9%～13.7%。常見的重癥征象是多種日間癥狀，其次是FEV1降低和夜間癥狀。

圖 2 有重癥哮喘征象的活動(dòng)性哮喘患者比例及其重疊程度的韋恩圖

2.2 重癥哮喘亞組描述

根據(jù)哮喘的嚴(yán)重程度將哮喘患者分為3組(圖2)。23%的哮喘患者僅表現(xiàn)出5種重癥表型征象中的1種，13.2%的哮喘患者具有2種或更多重癥征象?？傊?6.2%(n=269)的哮喘患者至少有1種重癥哮喘征象，只有5%的哮喘患者有3種或更多重癥哮喘征象(參見本文的在線資料庫中的表E2， www.jacionline.org)。第三組為未顯示出任何重癥哮喘征象的活動(dòng)性哮喘患者，他們被認(rèn)定為非重癥哮喘患者。本研究的數(shù)據(jù)來自隨機(jī)人群，因此能夠計(jì)算人群水平重癥哮喘征象的患病率。在包含1 172名受試者的隨機(jī)人群樣本(圖1)中，至少有1個(gè)重癥哮喘征象的患病率為3.1%，2個(gè)或更多重癥征象的患病率為1.3%，7.4%患有非重癥哮喘。

2.3 患者一般特征

將3組哮喘患者與對(duì)照組(n=847)進(jìn)行比較，各組受試者的一般特征見表1。在3個(gè)哮喘組中，哮喘嚴(yán)重程度與年齡有關(guān)(≥2個(gè)征象哮喘組的平均年齡為(54.6±14.9)歲，1個(gè)征象哮喘組年齡為(50.9±15.1)歲，非重癥哮喘組為(44.9±15.1)歲，P<0.001)，但并發(fā)所有哮喘患者與健康對(duì)照組比較年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 與對(duì)照組相比，3個(gè)哮喘組中女性患者比例更高，但3個(gè)哮喘組間并無明顯差異。肥胖與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，BMI>30 kg/m2的受試者比例在2個(gè)或以上重癥哮喘征象組、1個(gè)征象哮喘組、非重癥哮喘組和健康對(duì)照組分別為40.8%、29.8%、20.7%和12.8%(P<0.001)。

吸煙者比例在有2個(gè)或以上重癥哮喘征象組、1個(gè)征象哮喘組和非重癥哮喘組分別為21.5%、17% 和9.5%(P<0.05)。有2個(gè)或更多重癥哮喘征象組與其他兩個(gè)哮喘組相比，患者的吸煙年數(shù)更長(zhǎng)。

2.4 肺功能和臨床特征

與非重癥哮喘組相比，有重癥哮喘征象哮喘組患者的FVC和FEV1/FVC比值顯著降低，有2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組中88.2%的患者存在支氣管高反應(yīng)性，1個(gè)征象哮喘組和非重癥哮喘組中支氣管高反應(yīng)性比例分別為77.6%和67.9%，兩組間無明顯差異。值得一提的是，對(duì)于肺功能低(FEV1< 70%預(yù)測(cè)值)或年齡>65歲或不同意進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)的受試者并未進(jìn)行乙酰甲膽堿激發(fā)試驗(yàn)，降低了該參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)效能。健康對(duì)照組中支氣管高反應(yīng)性受試者比例明顯減少(32%)(P<0.001)。各哮喘組之間的FENO值無顯著差異，但健康對(duì)照組與各哮喘組相比FENO值顯著降低(表1)。

變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)分析顯示，61.5%的非重癥哮喘患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性，該組中48.7%的患者對(duì)2個(gè)或更多的氣源性變應(yīng)原敏感；在1個(gè)重癥哮喘征象哮喘組中，46.2%的患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性，40.4%的患者對(duì)2個(gè)或更多個(gè)變應(yīng)原敏感；2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組，42.9%的患者皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性，34.7%的患者對(duì)2個(gè)或更多氣源性變應(yīng)原敏感。健康對(duì)照組33.1%的受試者對(duì)至少1種氣源性變應(yīng)原敏感，21.3%對(duì)2種或更多種變應(yīng)原敏感。不同哮喘組間受試者的過敏狀態(tài)無明顯差異，但健康對(duì)照組對(duì)單發(fā)性變應(yīng)原或多發(fā)性變應(yīng)原的敏感性顯著降低(P< 0.001)。

非重癥哮喘組和有2個(gè)或更多重癥征象哮喘組血嗜酸粒細(xì)胞平均值分別為0.23×109個(gè)/ L和0.28×109個(gè)/ L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但非重癥哮喘組與有1個(gè)重癥哮喘征象哮喘組無明顯差異(0.25×109個(gè)/ L)。健康對(duì)照組的血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)為0.18×109個(gè)/L，顯著低于哮喘患者(P<0.001)。2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組中，79.6%的患者單獨(dú)使用吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids，ICS)或聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonist，LABA)明顯高于非重癥哮喘組的53.1%(P<0.001)，但與1個(gè)重癥哮喘征象哮喘組比較無明顯差異(70.2%，P=0.09)。

通過哮喘控制測(cè)試(asthma control test, ACT)結(jié)果評(píng)估哮喘控制水平。2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組中，僅28.8%的患者哮喘得到良好控制(ACT評(píng)分>19分)，1個(gè)征象的哮喘組中65.4%的患者哮喘控制良好，在非重癥哮喘組中，84.4%的患者哮喘控制良好(P<0.001)。2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組、1個(gè)征象的哮喘組和非重癥哮喘組的平均ACT評(píng)分分別為16.9、20.2和22.1(P<0.001)(圖3)。

表1 各組受試者年齡、性別、BMI、吸煙史、吸煙年限、臨床特征、哮喘藥物、控制水平等特征描述

圖 3 非重癥哮喘組、1個(gè)重癥哮喘征象哮喘組和2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組患者的平均ACT評(píng)分*P<0.001

2.5 疾病嚴(yán)重程度相關(guān)因素

重癥哮喘征象的存在與多個(gè)因素有關(guān)，如表2和表3所示。單變量分析顯示，年齡增長(zhǎng)會(huì)增加兩個(gè)重癥哮喘亞組的風(fēng)險(xiǎn)。吸煙是1個(gè)重癥哮喘征象的重要危險(xiǎn)因素(OR:2.07；95%CI：1.22～3.51)，與2個(gè)或更多重癥哮喘征象明顯相關(guān)(OR:3.46；95%CI：1.85～6.46)。與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)的其他因素包括肥胖、長(zhǎng)期咳嗽、晨起咳嗽和痰液產(chǎn)生，而鼻塞僅與2個(gè)或更多重癥哮喘征象相關(guān)。這些因素也包含在以非重癥哮喘為對(duì)照組的多項(xiàng)回歸分析中，對(duì)年齡、吸煙、肥胖、鼻塞、數(shù)據(jù)以比值比和95%置信區(qū)間表示；粗體表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；分析中所用的對(duì)照組為非重癥哮喘者；對(duì)照組按如下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：年齡更輕、男性、不吸煙、BMI為20～24 kg/m2，、無鼻塞、無鼻漏、無變應(yīng)性鼻炎、無特應(yīng)性、無長(zhǎng)期咳嗽、無晨起咳嗽、無痰液產(chǎn)生痰液產(chǎn)生，以及長(zhǎng)期和晨起咳嗽進(jìn)行分析，年齡增長(zhǎng)和痰量增加等多種因素與有1個(gè)重癥哮喘征象相關(guān)。年齡增長(zhǎng)、長(zhǎng)期咳嗽、肥胖和痰液產(chǎn)生均與2個(gè)或更多重癥哮喘征象相關(guān)。

表2 與當(dāng)前哮喘患者的重癥哮喘征象相關(guān)的未調(diào)整的OR值[OR(95% CI)]

我們還進(jìn)行了二變量分析，對(duì)P<0.05的參數(shù)及對(duì)具有臨界意義(P=0.05～0.10)的參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果未產(chǎn)生太大改變，因?yàn)閷?duì)于1個(gè)征象哮喘組、特應(yīng)性和變應(yīng)性鼻炎是臨界顯著變量，對(duì)于2個(gè)或更多重癥征象哮喘組只有鼻漏是臨界顯著變量。當(dāng)這些因素也納入多項(xiàng)邏輯回歸分析時(shí)，唯一的變化是變應(yīng)性鼻炎成為具有1個(gè)重癥征象的哮喘組的重要危險(xiǎn)因素(數(shù)據(jù)未顯示)。

2.6 并發(fā)癥

至少2個(gè)重癥哮喘征象哮喘組患者存在其他肺部癥狀，并發(fā)癥的頻率高于其他組(圖4)，包括咳嗽、鼻塞和COPD等，但是鼻漏和胃食管反流均與哮喘嚴(yán)重程度無關(guān)。

3 討論

從隨機(jī)人群研究中得出的數(shù)據(jù)表明，重癥哮喘比通常報(bào)道的更為普遍[10]，由于重癥哮喘定義的差異，其在活動(dòng)性哮喘患者中的患病率波動(dòng)于13.2%～36.2%。本研究中采用的重癥哮喘指標(biāo)是根據(jù)之前的一些研究結(jié)論，這些研究表明所選指標(biāo)可反映哮喘的嚴(yán)重程度。缺乏統(tǒng)一的和明確的定義是重癥哮喘發(fā)生率容易被低估的原因，我們的結(jié)果進(jìn)一步表明，13.2%的哮喘人群有2個(gè)或更多重癥哮喘的征象，這些征象的不同組合代表了重癥哮喘的各種不同表型。在目前的研究中，與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)的因素包括年齡、肥胖和吸煙?？人圆话ㄔ谥匕Y哮喘的定義中，但它被認(rèn)為是更嚴(yán)重哮喘的征象。

表3 多元邏輯回歸分析，以非重癥哮喘患者作為對(duì)照組[OR(95% CI)]

圖 4 非重癥哮喘組、1個(gè)重癥哮喘征象哮喘組、2個(gè)或更多重癥征象哮喘組的癥狀發(fā)生率(%)

我們采用本研究選擇的重癥哮喘表型的定義得到的重癥哮喘的生率高于之前的報(bào)道[17,20-22]，這可能是一個(gè)有爭(zhēng)議的結(jié)果，但本研究的數(shù)據(jù)資料是基于人口學(xué)研究，并且不存在從臨床選擇患者隊(duì)列或基于網(wǎng)絡(luò)的招募而產(chǎn)生選擇偏倚。重癥哮喘是一個(gè)非常復(fù)雜的概念，難以定義和應(yīng)用于臨床實(shí)踐[23]，這也是我們選擇在評(píng)估中包含多種重癥表型征象的原因。許多患者存在多種癥狀，這可能會(huì)使他們對(duì)病情的描述更加混亂，從而難以確定疾病的嚴(yán)重程度。分析評(píng)估重癥哮喘的不同表型可使我們能夠處理哮喘的具體問題，從而更好地實(shí)現(xiàn)哮喘的個(gè)體化管理。因?yàn)楸狙芯咳巳菏请S機(jī)選擇的，瑞典人口數(shù)為1 000萬，因此可以推測(cè)約有30萬瑞典人有重癥哮喘征象。目前尚不清楚這些數(shù)據(jù)是否適用于其他國家，如美國。這一確定重癥哮喘的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可能會(huì)存在爭(zhēng)議，因?yàn)樵撽?duì)列的受試者不單單是接受全面和專業(yè)哮喘管理的患者，這可能是一個(gè)合理的論點(diǎn)，但也應(yīng)該考慮到瑞典是一個(gè)早期有效實(shí)施ICS的國家，且糖皮質(zhì)激素處方率很高[19]。此外，根據(jù)流行病學(xué)資料，嚴(yán)重哮喘患者單用ICS或聯(lián)用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的比例更高。因此，從這項(xiàng)研究中并不能得出文中所報(bào)告的重癥征象是由于該組整體缺乏足夠的治療而造成的結(jié)論。此外，年齡增長(zhǎng)是哮喘更重的重要危險(xiǎn)因素，這可能與肺部隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生結(jié)構(gòu)變化有關(guān)[24-25]。

有研究報(bào)道，女性這一性別因素與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)[7,26-29]。在本項(xiàng)研究中，盡管女性在各哮喘組中的比例均較男性高，但我們并未發(fā)現(xiàn)女性是疾病加重的危險(xiǎn)因素。從發(fā)病機(jī)制的角度尚不清楚性激素[30]、感知和行為方式[31]、或各種內(nèi)部和外部因素是否可以解釋通常所報(bào)道的女性比男性的哮喘嚴(yán)重程度增加這一現(xiàn)象。

肥胖與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，這在以前的究中也有報(bào)道[32-35]。有許多將肥胖與哮喘嚴(yán)重程度的增加聯(lián)系起來的假設(shè)，包括遺傳因素、伴隨的并發(fā)癥或脂肪組織分泌的炎癥介質(zhì)等[36-37]。瑞典北部阻塞性肺部疾病中心(OLIN)的一項(xiàng)研究表明，肥胖是變應(yīng)性哮喘和非變應(yīng)性哮喘的危險(xiǎn)因素[38-39]。流行病學(xué)研究有助于解釋重癥哮喘在肥胖患者中更為常見的原因，與減肥相關(guān)的肥胖手術(shù)治療甚至可以消除某些受試者的哮喘征象[40]。這表明這些患者的哮喘機(jī)制可能僅僅是由于超重，而對(duì)其他患者而言，肥胖會(huì)增加哮喘嚴(yán)重程度[41-42]。在一些接受肥胖手術(shù)治療的受試者中，哮喘癥狀得到了改善但并未完全消除，這表明肥胖影響哮喘的嚴(yán)重程度，但不是哮喘的病因[43]。因此，肥胖與重癥哮喘之間可能存在多種潛在的機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)吸煙與哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)，這與之前的一些研究結(jié)論一致[44-45]，盡管也有一些研究沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)[46-47]。眾所周知，吸煙會(huì)改變哮喘的表型，包括降低患者對(duì)ICS的治療反應(yīng)[48-49]和降低呼出氣中的一氧化氮水平[50]。不能排除具有重癥哮喘表型且有吸煙史的受試者，其肺部除哮喘外可能還具有不同程度的COPD相關(guān)病理學(xué)表現(xiàn)，并且這可導(dǎo)致患者COPD和哮喘的重疊。

在該哮喘隊(duì)列研究中，變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)與哮喘嚴(yán)重程度無關(guān)，這也支持以前的一些研究結(jié)果[46,51-52]。相比之下，該研究觀察到特應(yīng)性與哮喘嚴(yán)重程度之間存在負(fù)相關(guān)，與1個(gè)重癥哮喘征象或非重癥哮喘組相比， 2個(gè)或更多重癥哮喘征象哮喘組中非致敏受試者比例更高?；颊咦允龅淖儜?yīng)性鼻炎，作為自述變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)的評(píng)估指標(biāo)，與哮喘嚴(yán)重程度也呈負(fù)相關(guān)，特別是在2個(gè)或更多征象重癥哮喘組。因此，與變應(yīng)性哮喘相比，非變應(yīng)性哮喘通常與重癥哮喘征象相關(guān)性更強(qiáng)。

哮喘的典型癥狀，如喘息或呼吸短促，從研究開始時(shí)就包含在重癥哮喘征象的定義中，而其他癥狀，如長(zhǎng)期咳嗽和晨起咳嗽以及痰液產(chǎn)生，都在與重癥哮喘征象的關(guān)系中進(jìn)行研究。事實(shí)上，所有這些與咳嗽相關(guān)的問題在有2個(gè)或更多重癥哮喘癥象的哮喘患者中更為普遍。其他一些研究也將咳嗽與盡管接受了抗炎治療但癥狀仍持久存在的更嚴(yán)重哮喘相關(guān)聯(lián)[53-54]，這一觀察結(jié)果表明，咳嗽在哮喘中具有復(fù)雜的作用，可能涉及一些不同于常規(guī)哮喘療法的病理生理機(jī)制的促炎途徑。因此，要重視哮喘患者的這些癥狀和主訴。

評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度的一個(gè)重要方面是藥物使用和藥物依從性。在流行病學(xué)中客觀地評(píng)估治療依從性是較為復(fù)雜的，部分原因是缺乏衡量依從性的標(biāo)準(zhǔn)化方法，也因?yàn)槊糠N方法都有局限性[55-56]。然而，之前的研究[19]和其他一些研究[18,57-59]的數(shù)據(jù)表明，疾病嚴(yán)重程度更重的受試者會(huì)更多地使用藥物，盡管有一個(gè)亞組沒有定期服用任何藥物。但總的來說，該研究結(jié)果表明疾病嚴(yán)重性增加并不僅僅是治療不足引起。

流行病學(xué)研究面臨的一個(gè)問題是存在過高估計(jì)疾病嚴(yán)重程度的潛在偏倚，因?yàn)榛加懈鼑?yán)重哮喘的患者可能更容易參與有關(guān)呼吸系統(tǒng)疾病的研究[60-61]。然而，根據(jù)本研究中對(duì)問卷無應(yīng)答者和后期應(yīng)答者的效度研究，癥狀評(píng)估沒有因?yàn)闊o應(yīng)答人群而產(chǎn)生偏倚。

本研究的另一個(gè)缺點(diǎn)可能是其橫斷面設(shè)計(jì)，僅提供了單獨(dú)重癥哮喘征象及其重疊程度的簡(jiǎn)單情況，而沒有明確疾病和年齡的動(dòng)態(tài)變化。然而，即使患者可能隨著時(shí)間的推移具有或沒有了我們定義的 “重癥哮喘表型”，人群中重癥哮喘的總體患病率也不太可能發(fā)生變化。

值得注意的是，通過ACT或“哮喘控制問卷”[63-65]確定的“哮喘控制”可能與本研究中重癥哮喘的定義存在某種程度的重疊。例如，頻繁使用緩解癥狀的β2-激動(dòng)劑，而沒有任何其他重癥哮喘征象，被認(rèn)為是達(dá)到了哮喘控制。

總之，重癥哮喘雖然難以定義和評(píng)估，但并不罕見。在該研究中，每例3哮喘患者至少出現(xiàn)1個(gè)重癥哮喘征象，這清楚地表明在哮喘治療管理方面仍有許多問題。該研究還指出重癥哮喘參數(shù)的復(fù)雜性和重疊性，這表明重癥哮喘不是哮喘的某一特定類型，而是由多種不同表型混合組成。一些重癥哮喘的表型指標(biāo)僅在少數(shù)患者中共同存在，而其他指標(biāo)在更多重癥哮喘患者中同時(shí)存在?？傊狙芯筷U明了有重癥征象的哮喘患者表型分型的重要性，可以為個(gè)體化的重癥哮喘的管理和未來的臨床研究設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)見原文：

J Allergy Clin Immunol,2018,141: 2256-2264

專家點(diǎn)評(píng)

金美玲復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科

重癥哮喘的患病率、表型特征及相關(guān)危險(xiǎn)因素目前尚不是很清楚。該文章通過一項(xiàng)大型隨機(jī)人群樣本，采取郵寄問卷方式，篩選出744例哮喘患者，并隨機(jī)選取847名健康人群作對(duì)照進(jìn)行臨床表型分析，以明確一般人群哮喘患者中重癥哮喘的患病率和重癥哮喘征象的發(fā)生率，并了解重癥哮喘的危險(xiǎn)因素。結(jié)果表明有36.2%的哮喘患者表現(xiàn)出至少1個(gè)重癥哮喘征象，13.2%的哮喘患者有2個(gè)或更多重癥哮喘征象。哮喘嚴(yán)重度相關(guān)危險(xiǎn)因素有年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙和肺功能，年齡越大、BMI越高、吸煙者以及FEV1越低，其哮喘越嚴(yán)重，而支氣管高反應(yīng)性、氣道炎癥和過敏狀態(tài)與哮喘嚴(yán)重度沒有明顯相關(guān)性。

該研究結(jié)果所顯示的重癥哮喘的患病率比以往報(bào)道的重癥哮喘患病率要高，臨床實(shí)踐中，我們往往低估了重癥哮喘的患病率。重癥哮喘是個(gè)復(fù)雜的概念，難以定義及評(píng)估，該研究選擇包括多個(gè)重癥表型征象的指標(biāo)定義和評(píng)估重癥哮喘，并對(duì)有1個(gè)重癥征象及2個(gè)或以上重癥征象的哮喘患者進(jìn)行分組分析，有助于研究者更加全面了解重癥哮喘的整個(gè)群體。研究表明，重癥哮喘不是哮喘的某一特定類型，其臨床表型是多種多樣的，對(duì)哮喘患者進(jìn)行重癥哮喘征象臨床表型的分型有助于更好地對(duì)重癥哮喘患者提供個(gè)體化治療和管理。

金美玲

醫(yī)學(xué)博士,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科氣道疾病中心主任,肺功能室主任。對(duì)哮喘、慢阻肺、肺淋巴管平滑肌瘤病等呼吸系統(tǒng)疾病有深入的研究。負(fù)責(zé)和參加數(shù)十項(xiàng)國家級(jí)、省部級(jí)科研項(xiàng)目;以第一或通信作者發(fā)表論文90余篇,參與編寫著作30余部;作為主編之一,主編《內(nèi)科學(xué)》教材(全國普通高校五年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè),中國醫(yī)藥科技出版社,2016年出版)。指導(dǎo)已畢業(yè)的研究生16名,指導(dǎo)在讀博士生4名。目前任中國醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),上海醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組副組長(zhǎng),中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)哮喘學(xué)組委員,中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)哮喘與變態(tài)反應(yīng)工作委員會(huì)委員等。