肖 浩，魏 波，張虹婷，孟 娟

作者單位：610041 成都，四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過(guò)敏性鼻炎診治中心

藥物熱和藥物過(guò)敏在臨床上較為常見(jiàn)，兩者均表現(xiàn)為藥物使用后出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，臨床上容易混淆，但實(shí)際上其診斷和治療有許多不同。四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過(guò)敏性鼻炎診治中心曾對(duì)1例靜脈滴注泮托拉唑鈉后出現(xiàn)發(fā)熱患者進(jìn)行診斷和治療，現(xiàn)將其診療過(guò)程報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者男性，21歲，因慢性鼻竇炎、鼻中隔偏曲待行鼻內(nèi)鏡下鼻竇開(kāi)放及鼻中隔偏曲矯正術(shù)。術(shù)前患者靜脈滴注泮托拉唑鈉，用藥約10 min后出現(xiàn)發(fā)冷及寒戰(zhàn)，全身未見(jiàn)皮疹及水腫，無(wú)明顯呼吸困難。立即停止輸液，予以葡萄糖酸鈣靜脈注射和持續(xù)吸氧，癥狀稍有緩解。治療后約30 min患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.5 ℃，予以物理降溫，體溫恢復(fù)正常。急行實(shí)驗(yàn)室檢查，顯示C反應(yīng)蛋白為12.9 mg/L。血常規(guī)結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.14 ×109/L，中性粒細(xì)胞比例92.7%。此過(guò)程中患者未使用其他藥物。次日患者再次靜脈滴注泮托拉唑鈉，用藥約10 min后再次出現(xiàn)發(fā)冷及寒戰(zhàn)，體溫38.2 ℃，余無(wú)特殊不適，予以物理降溫后體溫恢復(fù)正常。追溯病史發(fā)現(xiàn)10余年前患者曾因感冒輸液時(shí)(具體藥物不詳)出現(xiàn)寒戰(zhàn)，繼之出現(xiàn)高熱，伴胸悶，無(wú)皮疹，停藥后自行緩解。

主管醫(yī)師懷疑患者為泮托拉唑鈉過(guò)敏而引起藥物熱反應(yīng)，轉(zhuǎn)診至耳鼻咽喉頭頸外科過(guò)敏性鼻炎診治中心進(jìn)一步確診。距第2次靜脈滴注泮托拉唑鈉5 d后進(jìn)行泮托拉唑鈉口服激發(fā)試驗(yàn)。將泮托拉唑鈉膠囊40 mg溶于10 ml 0.9%氯化鈉溶液中，配制為4 mg/ml溶液，患者口服該溶液，劑量逐步遞增，劑量分別為4、12、24 mg[1]，劑量遞增的間隔為30 min，若激發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)類似癥狀則中止試驗(yàn)，如無(wú)不適，最后一劑給藥后觀察60 min。于第2日再次電話隨訪患者無(wú)不適，即患者泮托拉唑鈉口服激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果陰性。表明患者靜脈滴注泮托拉唑鈉后出現(xiàn)的反應(yīng)并非為藥物過(guò)敏引起的藥物熱，應(yīng)為熱原反應(yīng)。

2 討論

藥物熱是指用藥后出現(xiàn)的、無(wú)其他因素能解釋的發(fā)熱，與其他原因引起的發(fā)熱區(qū)別主要在于一旦停藥體溫即可恢復(fù)正常。藥物熱是一種排除性診斷，常較難確診。對(duì)于發(fā)熱，臨床醫(yī)生首先會(huì)考慮感染因素，因此藥物熱可能會(huì)引起抗感染藥物的過(guò)度使用，增加耐藥的可能性[2]。

狹義的藥物熱指藥物過(guò)敏引起的發(fā)熱，這是藥物所致發(fā)熱反應(yīng)最常見(jiàn)的類型。可誘發(fā)狹義藥物熱的常見(jiàn)藥物包括甲基多巴、抗驚厥藥物(苯妥英鈉、卡馬西平)、抗生素、普魯卡因、奎尼丁、秋水仙堿等[3]，其中抗生素更為常見(jiàn)[4]。藥物熱的發(fā)病機(jī)制可為體液免疫，即藥物或其體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為抗原或半抗原物質(zhì)，在體內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物并與補(bǔ)體結(jié)合，導(dǎo)致粒細(xì)胞釋放致熱原，引起患者發(fā)熱；亦可為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，即T細(xì)胞釋放淋巴因子，導(dǎo)致血液和組織中的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生、釋放內(nèi)源性致熱原[3]。藥物熱的臨床特點(diǎn)：(1)發(fā)熱時(shí)患者一般自我感覺(jué)比較輕微，這可能是由于其他情況下的發(fā)熱往往由感染引起，故發(fā)熱常伴有頭痛、全身酸痛、食欲不振等全身中毒癥狀，而藥物過(guò)敏引起的發(fā)熱無(wú)全身中毒癥狀，因此自覺(jué)癥狀輕微；(2)臨床可表現(xiàn)為不同的熱型，以稽留高熱最常見(jiàn)，對(duì)一般降溫措施效果不佳；(3)患者常伴有皮疹，但無(wú)皮疹不能完全排除藥物熱，因?yàn)榘l(fā)熱可能為藥物過(guò)敏最先出現(xiàn)的癥狀，繼而出現(xiàn)皮疹及其他藥物過(guò)敏臨床表現(xiàn)[5]；(4)11%的患者可出現(xiàn)相對(duì)脈緩[3]。(5)發(fā)熱可出現(xiàn)于藥物治療的任何時(shí)段，不同類別的藥物之間差異顯著，首次發(fā)作通常于用藥后7～10 d出現(xiàn)[3]，如已致敏，再次用藥后可立即出現(xiàn)發(fā)熱；(6)停藥后發(fā)熱可在48～72 h內(nèi)自行緩解；(7)實(shí)驗(yàn)室檢查：22%的患者可出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及核左移，類似感染表現(xiàn)；22%的患者可伴有輕度嗜酸性粒細(xì)胞增高，多數(shù)病例紅細(xì)胞增快。

藥物導(dǎo)致發(fā)熱的其他原因包括：(1)熱原反應(yīng)：指輸液過(guò)程中由于致熱原進(jìn)入人體后作用于體溫調(diào)節(jié)中樞而引起的發(fā)熱反應(yīng)，與藥物質(zhì)量、配伍、輸液器、輸液操作及輸液環(huán)境等各個(gè)環(huán)節(jié)中可能的熱原物質(zhì)污染有關(guān)。多發(fā)生于輸液后數(shù)分鐘到1 h，主要表現(xiàn)為發(fā)冷、寒戰(zhàn)和發(fā)熱，嚴(yán)重者初起即出現(xiàn)寒戰(zhàn)，繼之高熱，體溫可達(dá)40～41 ℃，伴有惡心、嘔吐、頭痛、脈速等癥狀，停止輸液數(shù)小時(shí)體溫可恢復(fù)正常。(2)影響體溫調(diào)節(jié)機(jī)制：有些藥物可通過(guò)增加產(chǎn)熱、減少散熱或者影響體溫調(diào)節(jié)中樞使體溫增高。如左旋甲狀腺素可通過(guò)提高代謝率，使產(chǎn)熱增加，體溫升高；腎上腺素可以通過(guò)收縮外周血管而減少散熱，使體溫升高；擬交感神經(jīng)藥、可卡因、二亞甲基雙氧苯丙胺、苯丙胺等可直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。但這些藥物通常在過(guò)量使用情況下才有明顯體溫影響作用。(3)藥效學(xué)作用：如對(duì)于螺旋體感染，使用抗生素后大量病菌在短期內(nèi)死亡，菌體釋放出毒性物質(zhì)，如內(nèi)毒素、脂蛋白，機(jī)體無(wú)法在短期內(nèi)將上述物質(zhì)排除，進(jìn)而誘發(fā)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、低血壓、頭痛等反應(yīng)，稱為赫氏反應(yīng)(Jarisch-Herxheimer reaction)，通常發(fā)生于給藥后6～8 h。(4)特異質(zhì)反應(yīng)：由于機(jī)體遺傳易感性導(dǎo)致用藥后引起發(fā)熱。如惡性高熱是一種遺傳性肌病，易感者的骨骼肌細(xì)胞膜發(fā)育缺陷，在誘發(fā)藥物(主要是揮發(fā)性麻醉藥和琥鉑酰膽堿)作用下肌細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度迅速增高，誘發(fā)肌肉攣縮，產(chǎn)熱急劇增加，體溫迅速升高，同時(shí)產(chǎn)生大量乳酸和CO2，進(jìn)而出現(xiàn)酸中毒、低氧血癥、高血鉀、心律失常等一系列表現(xiàn)[3]。

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)廣泛應(yīng)用于胃食管反流性疾病、胃腸道潰瘍、胃酸分泌過(guò)度及幽門(mén)螺桿菌感染的治療。PPI引起藥物熱，臨床上極其罕見(jiàn)，目前僅有3例個(gè)案報(bào)道[6-8]，分別由奧美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑引發(fā)。Schiller報(bào)道[8]的泮托拉唑引起的藥物熱反應(yīng)于口服藥物后10～18 h后出現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)熱，全身未見(jiàn)皮疹，停藥后24 h發(fā)熱自行消退；同時(shí)伴白細(xì)胞及CRP增高，經(jīng)泮托拉唑藥物激發(fā)試驗(yàn)明確診斷，該報(bào)道中患者埃索美拉唑激發(fā)試驗(yàn)陰性。

藥物熱(狹義)與熱原反應(yīng)的鑒別見(jiàn)表1。對(duì)于藥物熱(狹義)的診斷，藥物激發(fā)試驗(yàn)是最佳診斷方法，但應(yīng)慎重，操作前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-收益評(píng)估，藥物激發(fā)試驗(yàn)有誘發(fā)嚴(yán)重藥物過(guò)敏反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)[3]。本例患者臨床僅表現(xiàn)為發(fā)熱及寒戰(zhàn)，無(wú)皮疹及其他癥狀和體征。為了明確患者靜脈滴注泮托拉唑鈉引起發(fā)熱的原因，故進(jìn)行了泮托拉唑鈉口服激發(fā)試驗(yàn)，結(jié)果為陰性。激發(fā)后24 h再次電話隨訪，患者無(wú)任何不適。該患者靜脈滴注泮托拉唑鈉10 min后出現(xiàn)發(fā)冷和寒戰(zhàn)，繼之出現(xiàn)高熱，停止用藥并給予對(duì)癥處理后癥狀緩解。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果，可排除泮托拉唑過(guò)敏引起的藥物熱，應(yīng)為熱原反應(yīng)。

表1 藥物熱(狹義)與熱原反應(yīng)的鑒別診斷Table 1 Differentiation diagnosis between drug fever (narrow sense) and thermogenic reaction