施 文，焦 洋，范洪偉，費(fèi)允云，曾小峰，曾學(xué)軍

作者單位：100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科(施文)、普通內(nèi)科(焦洋、曾學(xué)軍)、感染內(nèi)科(范洪偉)、風(fēng)濕免疫科(費(fèi)允云，曾小峰)

非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是指除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌之外的其他分枝桿菌菌種，廣泛分布于外界環(huán)境中，獲得性或原發(fā)性免疫缺陷患者易引起NTM慢性播散性感染[1-3]。既往受到病原學(xué)檢驗(yàn)方法和水平的限制，NTM感染報(bào)道罕見。但近年來隨著診斷技術(shù)的不斷提高和進(jìn)步，NTM感染病例的檢出率明顯增高。雖然隨著高效聯(lián)合抗病毒治療方法的推廣逐漸減少了鳥分枝桿菌復(fù)合群在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者的發(fā)病，但由于干細(xì)胞移植、器官移植以及抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)類生物制劑等藥物在醫(yī)學(xué)上的廣泛應(yīng)用，相關(guān)人群的感染風(fēng)險(xiǎn)有所增加[4]。風(fēng)濕性疾病患者多數(shù)存在免疫系統(tǒng)對機(jī)體自身成分的超常免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致對自身組織損害的病理過程，該人群也同時(shí)在廣泛應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及抗TNF類生物制劑，目前關(guān)于NTM感染的特點(diǎn)鮮有報(bào)道。由于NTM感染起病隱匿，且臨床表現(xiàn)與風(fēng)濕性疾病表現(xiàn)有一定相似性，因此當(dāng)風(fēng)濕性疾病并發(fā)NTM感染時(shí)易誤診和漏診。本研究對北京協(xié)和醫(yī)院近10年來風(fēng)濕性疾病并發(fā)NTM感染患者的臨床資料進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對這一特定人群NTM感染臨床特點(diǎn)的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2008年5月至2018年4月在北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的風(fēng)濕性疾病并發(fā)NTM感染患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。NTM感染的診斷均經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)和菌種初步鑒定，明確為NTM。NTM肺病診斷符合美國胸科學(xué)會(huì)及美國感染病學(xué)會(huì)的NTM肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，即影像學(xué)檢查結(jié)果符合肺疾病，痰液中反復(fù)分離出分枝桿菌或至少有1次在支氣管灌洗液中分離出分枝桿菌[5]。

1.2 分析指標(biāo)

采集并發(fā)NTM感染的風(fēng)濕性疾病患者的臨床資料，包括一般情況和病史；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、痰細(xì)菌涂片及培養(yǎng)、痰抗酸染色、痰真菌培養(yǎng)、痰(或支氣管灌洗液)結(jié)核分枝桿菌/NTM核酸測定、支氣管灌洗液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、活檢組織培養(yǎng)；相關(guān)測定包括HIV抗體、快速血清反應(yīng)素環(huán)狀卡片試驗(yàn)、降鈣素原、巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)DNA、血結(jié)核感染特異性T細(xì)胞檢測、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、免疫球蛋白、T細(xì)胞亞群；分析患者的治療情況以及治療結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入符合篩選條件的風(fēng)濕性疾病并發(fā)NTM感染患者共18例，男∶女為7∶11，年齡20～77歲，平均(47±17)歲。所有患者HIV抗體初篩均為陰性。7例患者的基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病為系統(tǒng)性血管炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者4例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡者2例，有多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征、成人斯蒂爾病和未分化結(jié)締組織病者各1例(含復(fù)合癥狀者)。NTM感染診斷時(shí)間分別為起病后0.5～24.0個(gè)月，中位時(shí)間為4.5個(gè)月。

2.2 臨床表現(xiàn)

NTM感染主要臨床表現(xiàn)、確診途徑、NTM菌種分型和并發(fā)感染情況見表1。18例患者中，4例風(fēng)濕性疾病患者與NTM感染同時(shí)確診，3例患者診斷為NTM，感染時(shí)其基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病穩(wěn)定，未采用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。所有患者均未接受過抗TNF-α拮抗劑或CD20單抗等生物制劑治療。診斷NTM感染時(shí)正接受糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療的11例患者中，6例風(fēng)濕性疾病未能控制。NTM感染患者中12例有肺部受累，占66.7%，其他常見感染受累部位包括皮膚27.8%(5/18)、骨及關(guān)節(jié)27.8%(5/18)和血流感染22.2%(4/18)。由于無法準(zhǔn)確判斷患者的淋巴結(jié)腫大是由于基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病還是NTM感染所致，因此淋巴結(jié)受累情況未統(tǒng)計(jì)。8例患者為混合感染，并發(fā)真菌、細(xì)菌或CMV病毒感染。所有患者均篩查血結(jié)核感染特異性T細(xì)胞檢測，僅3例為弱陽性，平均僅為57 SFC/106MC(正常范圍<24 SFC/106MC)，其余均為陰性。所有感染者中1例ESR及超敏CRP正常，1例患者超敏CRP正常，其他患者ESR和超敏CRP均明顯升高，18例患者平均ESR水平為(79±31) mm/1h(正常值 0～15 mm/1 h)，平均超敏CRP質(zhì)量濃度為(117±85)mg/L(正常值 0～3 mg/L)。10例患者(55.6%)感染時(shí)評估了T細(xì)胞亞群，其中CD4+T淋巴細(xì)胞平均計(jì)數(shù)為(478±479)個(gè)/μl，其中4例患者計(jì)數(shù)正常，未發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于50個(gè)/μl的患者(表1)。

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

18例患者均接受了基于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及乙胺丁醇為基礎(chǔ)的三聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)合化療治療方案，獲得菌種鑒定結(jié)果的患者均根據(jù)菌種鑒定結(jié)果調(diào)整治療計(jì)劃，其中3例因呼吸衰竭而死亡，均為NTM肺病感染患者，其風(fēng)濕性疾病病情均已得到控制，1例仍使用糖皮質(zhì)激素 1 mg/(kg·d)聯(lián)合他克莫司 0.5 mg 2次/d，1例糖皮質(zhì)激素減量至 0.5 mg/(kg·d)聯(lián)合環(huán)孢素 100 mg 2次/d，第3例已停用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。患者在診斷前均已出現(xiàn)明確的I型呼吸衰竭。其他15例患者均康復(fù)。

3 討論

NTM通常存在于環(huán)境中的水和土壤之中，其盡管對人體僅有低致病性，但一旦感染可引起多種臟器組織受累，目前NTM導(dǎo)致的慢性或播散性疾病主要見于存在獲得性或原發(fā)性免疫缺陷人群。風(fēng)濕性疾病本身導(dǎo)致的機(jī)體免疫超常反應(yīng)是否會(huì)增加NTM感染的概率目前尚不明確，但控制疾病時(shí)所用的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑以及抗TNF-α的生物制劑均增加感染風(fēng)險(xiǎn)。已有研究表明糖皮質(zhì)激素可增加慢性阻塞性肺病患者肺部結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)5倍左右，NTM感染風(fēng)險(xiǎn)的增加更多。在一項(xiàng)對丹麥COPD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，吸入性糖皮質(zhì)激素可增加NTM感染風(fēng)險(xiǎn)約24倍。在這些研究中，NTM的感染風(fēng)險(xiǎn)增加與口服糖皮質(zhì)激素的劑量有明確相關(guān)，抗TNF-α抗體療法已成為治療自身免疫性炎癥的主要藥物之一。已有報(bào)道顯示，在接受TNF拮抗劑治療的風(fēng)濕性疾病患者中出現(xiàn)了多種機(jī)會(huì)性感染菌，如隱球菌、結(jié)核分枝桿菌、組織胞漿菌以及非結(jié)核分枝桿菌。在接受抗TNFα抗體的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，NTM感染的總體發(fā)病率是未應(yīng)用生物制劑治療患者的5～10倍[2]。在對北京協(xié)和醫(yī)院住院患者的觀察中并未發(fā)現(xiàn)有因應(yīng)用抗TNF-α抗體而出現(xiàn)NTM感染者，與已有研究結(jié)果不符，其原因尚不清楚，尚需大樣本量的進(jìn)一步分析。同時(shí)，本研究中4例患者風(fēng)濕性疾病與NTM感染同時(shí)確診，這些患者均無應(yīng)用免疫抑制劑的用藥史，因此不能排除風(fēng)濕性疾病本身引起的免疫功能紊亂而增加NTM感染風(fēng)險(xiǎn)的可能性。關(guān)于引起NTM感染的危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步研究。

目前認(rèn)為，有結(jié)核分枝桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑應(yīng)格外小心，常規(guī)在用藥前對潛伏結(jié)核感染進(jìn)行篩查[4]。但在風(fēng)濕性疾病患者人群中應(yīng)用生物制劑治療前并不推薦對NTM進(jìn)行前瞻性篩查，僅在一些特定人群中推薦排查，比如有無法解釋的慢性咳嗽者則建議完善胸部CT和痰培養(yǎng)，以排除NTM肺病。在獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者中，常見NTM感染為鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群感染，一般發(fā)生于CD4+T淋巴細(xì)胞低于50個(gè)/μl的情況下。但在風(fēng)濕性疾病患者中，感染人群平均CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為478個(gè)/μl，近一半感染者的CD4+T淋巴細(xì)胞接近正常。因此CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并非是預(yù)測風(fēng)濕性疾病患者感染風(fēng)險(xiǎn)的有效指標(biāo)。近年來有研究認(rèn)為，抗γ干擾素抗體的存在可能是導(dǎo)致HIV陰性人群出現(xiàn)NTM在內(nèi)的多種機(jī)會(huì)性感染的主要原因之一，這類人群中常出現(xiàn)多種混合性機(jī)會(huì)感染[6-7]。本研究18例確診的NTM感染者中有8例診斷時(shí)明確存在混合感染，其中5例有兩種以上的機(jī)會(huì)性感染，但受條件所限，所有患者均未能測定是否存在抗γ干擾素抗體，無法進(jìn)一步證實(shí)何種比例的患者除基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病外還并發(fā)成人免疫缺陷(adult onset immunodeficiency)。

表1 并發(fā)NTM感染的風(fēng)濕病患者一般情況、臨床特點(diǎn)及治療結(jié)局Table 1 Demography, clinical features, and outcome of NTM infections in patients with rheumatic diseases

NTM可引起身體各部分疾病，尤以NTM肺病最為常見，可占NTM感染的90%左右。本研究中肺部感染雖然同樣常見，但僅占約67%，一定程度上低于流行病學(xué)數(shù)據(jù)，這一點(diǎn)考慮與被研究人群特點(diǎn)相關(guān)性不大。根據(jù)目前國內(nèi)的政策規(guī)定，綜合醫(yī)院在發(fā)現(xiàn)開放性結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)的情況下須第一時(shí)間上報(bào)并將患者轉(zhuǎn)入結(jié)核病?？漆t(yī)院進(jìn)一步診治，因此醫(yī)院內(nèi)首次通過痰或支氣管灌洗液涂片發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性的患者均會(huì)因?yàn)閼岩山Y(jié)核分枝桿菌而轉(zhuǎn)入?？漆t(yī)院，未能進(jìn)一步明確是NTM肺病還是結(jié)核分枝桿菌肺部感染，從而很可能低估了風(fēng)濕性疾病患者中NTM肺病的比例。目前缺乏NTM在人之間傳播的充分證據(jù)，因此對感染者沒必要進(jìn)行隔離。隨著NTM發(fā)病比例逐漸升高，單純依靠痰或支氣管灌洗液涂片發(fā)現(xiàn)抗酸染色陽性可能會(huì)誤將相當(dāng)一部分NTM感染者誤歸為結(jié)核分枝桿菌感染者。菌群培養(yǎng)和鑒定均需要相當(dāng)長時(shí)間，因此，對NTM和結(jié)核分枝桿菌的快速有效鑒別可能有越來越高的臨床需求和公共衛(wèi)生價(jià)值。本研究的所有患者均篩查了血結(jié)核感染特異性T細(xì)胞，其中僅3例為弱陽性，其他均為陰性，且絕大多數(shù)患者即使應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，ESR和超敏CRP仍明顯升高，這與結(jié)核分枝桿菌感染后表現(xiàn)均有所不同。雖然這些檢查作為鑒別結(jié)核與NTM感染的特異性仍需進(jìn)一步評估，但可提醒臨床醫(yī)生在警惕結(jié)核感染的同時(shí)考慮NTM感染的可能性。在風(fēng)濕性疾病患者中，由于風(fēng)濕性疾病表現(xiàn)的多樣性，因此進(jìn)一步增加了NTM感染的診斷難度。臨床上，當(dāng)出現(xiàn)風(fēng)濕性基礎(chǔ)疾病無法解釋的肺部、皮膚、骨及關(guān)節(jié)和發(fā)熱時(shí)應(yīng)警惕NTM感染的可能。感染菌培養(yǎng)是明確診斷的主要途徑。

一些系列病例分析顯示，當(dāng)并發(fā)NTM肺病的風(fēng)濕性疾病患者停用生物制劑后通常預(yù)后良好。死亡患者常與其他肺部基礎(chǔ)疾病有關(guān)，如肺曲霉菌病或肺間質(zhì)病[2]。本研究中17%患者(3/18)在治療中死亡，均為NTM肺病患者，且其基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病病情均得以控制，在明確NTM病診斷前均已出現(xiàn)I型呼吸衰竭。因此，治療前肺部基礎(chǔ)情況與預(yù)后密切相關(guān)。

綜上所述，風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)NTM感染的風(fēng)險(xiǎn)不僅與治療用藥有關(guān)，而且不除外與基礎(chǔ)疾病引起的免疫功能紊亂有關(guān)，但目前仍缺乏預(yù)測感染的手段，因此風(fēng)濕性疾病患者出現(xiàn)無法用原發(fā)疾病解釋的肺部、皮膚、骨關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)時(shí)應(yīng)提高警惕?；颊咧委熐暗姆尾炕A(chǔ)情況可能與其預(yù)后密切相關(guān)。