陳志涵，高 飛，劉劍雯，吳燕芳，吳晨敏，林 禾

作者單位：350001 福州，福建醫(yī)科大學(xué) 福建省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

特發(fā)性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathics，IIM)是一類累及橫紋肌的異質(zhì)性自身免疫性疾病，經(jīng)典皮肌炎(dermatomyositis，DM)是IIM疾病譜的重要成員，臨床表現(xiàn)有典型皮疹、四肢近端肌痛、肌無力和肌酶升高，肌電圖及肌組織活檢提示肌源性受累。臨床型無肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis，CADM)是DM的一個(gè)亞型，臨床上僅有典型皮疹，但無肌無力表現(xiàn)，肌酶測定正常，肌電圖及肌組織活檢無肌源性受累證據(jù)。DM的肺部受累主要是間質(zhì)性肺炎，縱隔氣腫(pneumomediastinum，PnM)是DM少見的、嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥，死亡率高。本研究對(duì)DM并發(fā)PnM與DM未并發(fā)PnM患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行比較，探討DM并發(fā)PnM患者的臨床特點(diǎn)，以提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2012年至2017年在福建省立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科治療的60例DM患者的臨床資料，其中5例并發(fā)PnM。所有患者均符合Bohan等[1]的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，CADM患者癥狀符合Sontheimer等[2-3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均未并發(fā)其他結(jié)締組織病。對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，按患者是否并發(fā)PnM分為非DM-PnM組和DM-PnM組，比較兩組患者臨床資料及特點(diǎn)。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 臨床癥狀及體征：患者的臨床癥狀和體征主要包括皮疹、胸痛、氣促、咽痛和聲嘶，肌力評(píng)估參照六級(jí)肌力分級(jí)方法。0級(jí)：完全癱瘓；1級(jí)：肌肉能輕微收縮，不能產(chǎn)生動(dòng)作；2級(jí)：肢體能做平面移動(dòng)，不能克服重力抬起；3級(jí)：肢體能抬離床面，不能抵抗阻力；4級(jí)：能抵抗部分阻力；5級(jí)：肌力正常。記錄患病過程中肌力最差的肢體，4級(jí)為輕度肌力受累，0-3級(jí)為重度肌力受累。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查： 包括血清肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CPK)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、Jo-1抗體、肌電圖、肌組織活檢。

1.2.3 臨床治療情況：糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，大劑量為≥1 mg/(kg·d)、中劑量為0.5～1 mg/(kg·d)，小劑量為<0.5 mg/(kg·d)，同時(shí)記錄是否接受過免疫抑制劑治療(羥基氯喹及沙利度胺藥物的免疫抑制作用微弱，不計(jì)入接受免疫抑制劑治療者)。

1.2.4 PnM確診標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)肺部CT影像學(xué)檢查確認(rèn)有PnM，并除外哮喘、劇烈咳嗽、氣胸、間質(zhì)肺氣腫、頸部或胸部外傷、醫(yī)療操作不當(dāng)?shù)仍蛞鹫?。PnM的CT表現(xiàn)為環(huán)繞縱隔的氣體密度線條狀影，縱隔胸膜向肺野方向推移。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 DM并發(fā)PnM患者的診治情況

60例DM患者中有5例發(fā)生PnM，占8.33%。該5例患者均以典型的皮疹起病，出現(xiàn)眼瞼向陽性皮疹者3例，掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié)背側(cè)出現(xiàn)Gottron征者5例，雙膝、肘、面頸部和軀干可見紅斑性皮疹這3例，出現(xiàn)技工手者2例，DM并發(fā)PnM組與非PnM組患者的皮疹表現(xiàn)無明顯區(qū)別。診斷為DM至發(fā)生PnM的時(shí)間平均為4.6個(gè)月，5例患者均經(jīng)肺部CT確診為PnM，例1(圖1)、例3及例4患者CT影像提示PnM范圍廣泛，累及頸部皮下組織，觸之呈握雪感。嚴(yán)重者引起氣管、支氣管鞘旁氣腫和氣胸，均死亡。5例患者均給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，其中2例給予甲強(qiáng)龍沖擊療法；5例患者同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑，其中2例采用環(huán)磷酰胺治療，1例采用環(huán)磷酰胺+環(huán)孢素A治療，2例接受硫唑嘌呤治療。5例中有4例行胸骨上窩置管引流術(shù)，3例氣腫發(fā)生后使用無創(chuàng)呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸。治療的5例中3例死亡，占60%，死亡時(shí)間在發(fā)生PnM后平均1.8個(gè)月(表1)。

2.2 DM-PnM組與非PnM組一般資料比較

DM-非PnM組患者平均年齡55歲，男性21例，女性34例，其中DM患者50例，CADM 5例，平均病程26.8個(gè)月；DM-PnM組患者平均年齡50歲，男性2例，女性3例，其中DM 2例，CADM 3例，平均病程4.6個(gè)月；兩組患者均有皮疹，DM-PnM組患者無肌力下降比例高于非DM-PnM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.0%比29.1%，P=0.038)。DM-PnM組肺間質(zhì)病變患者比例明顯高于DM-非PnM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(100.0%比30.9%，P=0.005)，DM-PnM組肺部感染患者比例明顯高于DM-非PnM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80.0%比21.8%，P=0.015)；DM-非PnM組無出現(xiàn)咽痛和聲嘶者，DM-PnM組患者有胸悶、氣促癥狀者有80.0%(表2)。

圖 1 例1 DM-PnM患者肺部CT表現(xiàn)Fig 1 Lung CT imaging of DM-PnM in case 1

A:縱隔+氣管支氣管鞘旁氣腫; B:頸部、胸部皮下+氣胸

表1 5例DM并發(fā)PnM患者的診治資料Table 1 Diagnosis and treatment data of 5 patients with DM complicated by PnM

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，DM-PnM組患者血清CPK值明顯低于DM-非PnM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(57.5 U/L比223.0U/L，P=0.023)；兩組間患者血清LDH(306.0 U/L比332.5 U/L)及ESR值[(25.0±3.5) mm/h比(38.3±3.8)mm/h]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.803、0.649)。兩組患者Jo-1抗體測定及肌電圖檢查結(jié)果差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；DM-非PnM組行肌組織活檢者21例，其中16例肌組織病理學(xué)檢查異常，DM-PnM組僅1例行肌組織活檢。

DM-非PnM組中52例采用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，占94.5%，DM-PnM組5例患者均接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療，占100%；DM-非PnM組中38.2%的患者聯(lián)合免疫抑制劑治療，而DM-PnM組5例患者均聯(lián)合使用免疫抑制劑。兩組患者死亡率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(60.0%比14.5%，P=0.038)，DM-非PnM組死亡者8例，均死于肺間質(zhì)病變并發(fā)肺部感染；DM-PnM組5例中3例死亡，其中2例死于后期并發(fā)肺部感染，1例死于呼吸衰竭。

3 討論

DM是多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，肺部受累以間質(zhì)性肺炎多見，PnM是其少見的肺部并發(fā)癥，在DM中的發(fā)生率尚不清楚。Le等[4]報(bào)道DM并發(fā)PnM的患病率為2.2%，郭子維等[5]報(bào)道的發(fā)生率為7.6%，本研究為8.33%，發(fā)生率高于上述文獻(xiàn)報(bào)道。

Matsuda等[6]回顧性研究顯示PnM僅出現(xiàn)于DM患者，而不出現(xiàn)在多發(fā)性肌炎患者。本研究60例患者均為DM，將DM并發(fā)PnM者與DM-非PnM者的臨床資料進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在肌力及CPK峰值方面有明顯差異，提示DM并發(fā)PnM的患者肌力水平以輕、中度肌力下降為主， CPK峰值低，甚至有3例診斷為CADM。本研究60例中僅3例患者抗Jo-1抗體測定陽性，且兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于費(fèi)用等客觀原因，僅10例行全套肌炎特異性抗體，包括抗Mi-2抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ抗體、抗SRP抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因(melanoma differentiation related genes，MDA)-5抗體等，1例DM-PnM患者檢出抗MDA-5抗體陽性，該患者在發(fā)病確診時(shí)并發(fā)肺間質(zhì)病變，且肺部病變快速進(jìn)展，并發(fā)PnM且最終死亡，與文獻(xiàn)報(bào)道相符，抗MDA-5抗體是DM并發(fā)急性/亞急性肺間質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且治療反應(yīng)差，病死率高，預(yù)后不良[7]。

DM發(fā)生PnM的臨床表現(xiàn)與積氣量有關(guān)，積氣量少時(shí)患者可無癥狀，中至大量積氣時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)胸悶、氣促、呼吸困難。本組DM并發(fā)PnM患者均發(fā)生間質(zhì)性肺病，后者的主要臨床表現(xiàn)也是胸悶、氣促，兩者易混淆，有可能忽略及延緩了PnM的早期診斷。PnM發(fā)生時(shí)，尤其頸部皮下的積氣，有可能影響聲帶及喉返神經(jīng)，造成聲嘶及咽痛，北京朝陽醫(yī)院王輝等[8]回顧分析了42例DM并發(fā)PnM患者的資料，亦提示聲嘶、喉部病變與DM-PnM的產(chǎn)生及預(yù)后不良有一定的相關(guān)性。本組病例特別分析發(fā)現(xiàn)DM-PnM組患者均出現(xiàn)咽痛及聲嘶的臨床表現(xiàn)，DM-非PnM組無此并發(fā)癥，提示DM患者一旦出現(xiàn)咽痛、聲嘶這兩種癥狀要重視，要警惕PnM發(fā)生的可能。

肺部CT是PnM診斷最直接及簡單的檢查。本組病例全部依據(jù)肺部CT診斷，2例表現(xiàn)局限于縱隔，其余3例氣腫范圍廣泛，波及氣管、支氣管鞘旁、頸部及胸部皮下組織，甚至例1還出現(xiàn)了氣胸，PnM的范圍直接影響了預(yù)后，3例PnM病變廣泛的患者均在發(fā)生PnM后1.8個(gè)月左右死亡。

DM并發(fā)PnM的發(fā)病機(jī)制可能為血管炎和肺纖維化，尤其血管炎可使肺泡壁破壞，氣體滲入縱隔導(dǎo)致氣腫[9]。故建議積極采用免疫抑制藥物治療基礎(chǔ)病才有可能改善預(yù)后，本組患者均采取大劑量激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，有2例患者存活。在免疫抑制劑的選擇上，環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺為一線用藥。近年來，生物制劑由于其靶向性，在自身免疫性疾病治療中的作用越來越引起重視，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗對(duì)于PM/DM 并發(fā)肺間質(zhì)病變的患者，尤其是抗Jo-1抗體陽性者，能夠明顯改善患者的肺功能，降低死亡率[10]?？笴D25單克隆抗體、T細(xì)胞共刺激分子拮抗劑等也有成功的個(gè)案報(bào)道[11-12]。常見的抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗劑，由于其存在誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦首選。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療中要關(guān)注感染問題，文獻(xiàn)報(bào)道肺部感染是DM-PnM患者預(yù)后不良的重要因素[13-14]。本研究DM-PnM組患者較DM-非PnM肺部感染更明顯。本組5例PnM患者后期均并發(fā)肺部感染，3例死亡患者中2例均因肺部感染無法控制死亡。PnM最常見的死亡原因是氣腫造成縱隔的擺動(dòng)及血液動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定造成呼吸循環(huán)竭，可采取胸骨上窩的置管引流減壓術(shù)，爭取治療的機(jī)會(huì)，本組4例患者進(jìn)行引流，2例有無創(chuàng)通氣，例1無創(chuàng)通氣后出現(xiàn)氣腫加重，發(fā)生氣胸，故無創(chuàng)通氣需在引流減壓后進(jìn)行，而且要控制低數(shù)值的呼吸末正壓的壓力參數(shù)。

綜上所述，DM-PnM患者肌炎癥狀輕，易并發(fā)肺間質(zhì)病變及肺部感染；DM患者一旦出現(xiàn)呼吸困難加重、咽痛和聲嘶的表現(xiàn)要警惕PnM的發(fā)生，應(yīng)盡早行肺部CT明確診斷。PnM范圍廣泛者治療效果極差，預(yù)后差。