李玲玲　林永娟　陳志斌

[摘要] 目的 探討影響急性腦梗死嚴重程度的因素及外周血淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）與急性腦梗死嚴重程度的關(guān)系。 方法 回顧性分析2017年1～12月南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及老年科住院的242例急性腦梗死患者的臨床資料，其中男154例，女88例。根據(jù)入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分將其分為輕度腦梗死組（NIHSS ≤ 5分，n = 181）和中重度腦梗死組（NIHSS > 5分，n = 61）；采用Logistic回歸分析評估急性腦梗死嚴重程度的影響因素及LMR與急性腦梗死嚴重程度的關(guān)系。 結(jié)果 兩組年齡、性別、房顫、飲酒、空腹血糖、LMR、C反應(yīng)蛋白比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）；與輕度腦梗死組比較，中重度腦梗死組LMR偏低（4.37±1.87 vs. 3.25±2.20，P < 0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，LMR是腦梗死嚴重程度的影響因素（OR = 0.8，95%CI：0.650～0.985，P < 0.05）。 結(jié)論 入院時LMR水平是反映急性腦梗死患者病情嚴重程度的指標之一，LMR水平越低預示病情越嚴重。

[關(guān)鍵詞] 淋巴細胞/單核細胞比值；急性腦梗死；嚴重程度；影響因素

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（b）-0062-04

[Abstract] Objective To investigate the factors affected the severity of acute ischemic stroke and the relationship between lymphocyte/monocyte ratio （LMR） and acute ischemic stroke severity. Methods From January to December 2017， clinical data of 242 patients with acute ischemic stroke who admitted to the Department of Neurology or Geriatrics， Nanjing Drum Tower Hospital were analyzed retrospectively， including 154 males and 88 females. According to the National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS）， they were divided into mild cerebral infarction group （NIHSS ≤ 5， n = 181） and moderate-severe cerebral infarction group （NIHSS > 5， n = 61） score at the time of admission. Logistic regression analysis was used to analyze the influence factors of stroke severity. Results There was a statistically significant difference in age， gender， atrial fibrillation， alcohol consumption， fasting glucose， LMR， and CRP between the two groups （P < 0.05）. LMR was significantly lower in the moderate-severe cerebral infarction group compared with the mild cerebral infarction group （3.25±2.20 vs. 4.37±1.87， P < 0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that LMR was influence factor of the severity of cerebral infarction patients （OR = 0.8， 95%CI： 0.650-0.985， P < 0.05）. Conclusion LMR on admission can reflect the severity of cerebral infarction patients. The lower level of LMR on admission， the more severer condition of the cerebral infarction patients.

[Key words] Lymphocyte/Monocyte ratio； Acute ischemic stroke； Severity； Influence factor

腦梗死具有高發(fā)病率、高致死率和高致殘等特點。據(jù)統(tǒng)計，在中國每年大約有240萬新發(fā)腦梗死，其中每1萬人中有159人死亡[1]，且其高致殘率給社會和家庭帶來沉重經(jīng)濟負擔。腦梗死發(fā)病機制復雜，其中免疫炎性反應(yīng)在腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，腦梗死后活化的炎癥細胞、炎癥介質(zhì)、血腦屏障的破壞等均可誘發(fā)及加重炎性反應(yīng)，從而引發(fā)一系列復雜的病理生理過程[2-3]。淋巴細胞和單核細胞是炎性反應(yīng)重要的免疫細胞，可以綜合反映機體免疫狀態(tài)。淋巴細胞/單核細胞比值（LMR）是新近發(fā)現(xiàn)的一種炎癥指標，低水平的LMR與多種腫瘤不良預后有關(guān)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，LMR與ST段抬高型心肌梗死嚴重程度及預后相關(guān)，低水平LMR是急性心肌梗死（STEMI）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療后院內(nèi)和長期心血管事件的獨立測因子[5-6]。最新研究發(fā)現(xiàn)，入院時低水平LMR與腦梗死患者90 d預后不良相關(guān)[7]，入院第7天低水平LMR也預示腦梗死后3個月不良預后[8]。LMR與腦梗死嚴重程度之間的關(guān)系研究甚少。本研究擬探討入院時LMR水平與急性腦梗死發(fā)生及嚴重程度的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性性分析2017年1～12月南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科及老年科入院的急性腦梗死患者242例，其中男154例，女78例。急性腦梗死診斷均符合2014年中國急性缺血性腦卒中指南制定的診斷標準[9]，且均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。納入標準：①發(fā)病72 h內(nèi)；②年齡≥18歲；③入院時存在局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀和體征。排除標準：①出血性腦梗死；②無癥狀性腦梗死者；③發(fā)病前2周有明確感染病史；④復發(fā)性腦梗死患者，發(fā)病前mRS評分≥2分；⑤合并惡性腫瘤；⑥嚴重肝腎功能不全；⑦服用抗炎及免疫抑制劑等藥物。

1.2 研究方法

收集患者基本資料，包括年齡、性別、心腦血管疾病危險因素如吸煙、飲酒、高血壓、2型糖尿病、高血脂、冠心病、心房顫動等；同時，收集入院患者24 h內(nèi)的實驗室檢查數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、空腹血糖、血脂、尿酸、血尿素氮（BUN）等，并根據(jù)淋巴細胞和單核細胞計算LMR；記錄患者入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分，并根據(jù)NIHSS評分結(jié)果將其分為輕度組（NIHSS≤5分）和中重度組（NIHSS>5分）。將可能與腦梗死嚴重程度有關(guān)的危險因素納入分析，如年齡、性別、高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫、空腹血糖、尿酸、血脂、入院時炎癥指標LMR、C反應(yīng)蛋白（CRP）等。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸及多因素二元Logistic回歸分析腦梗死嚴重程度的影響因素。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析

本研究納入的242例急性腦梗死患者中，既往有高血壓病172例（71.0%），2型糖尿病74例（30.6%），高脂血癥12例（5.0%），冠心病23例（9.5%），房顫病史22例（9.0%），卒中病史（20.2%%），有吸煙史61例（25.2%），有飲酒史49例（20.2%）。

2.2 急性腦梗死嚴重程度影響因素的單因素分析

根據(jù)入院時NIHSS評分，將患者分為輕度腦梗死組181例（74.8%），中重度腦梗死組61例（25.2%）。兩組年齡、男性患者占比、房顫者占比、飲酒者占比及空腹血糖、BUN、LMR、CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05），提示以上因素可能與腦梗死嚴重程度有關(guān)。見表1。

2.3 急性腦梗死嚴重程度影響因素的多因素Logistic回歸分析

以急性腦梗死患者入院時嚴重程度作為因變量，將上述差異有統(tǒng)計意義的指標，如年齡、性別、房顫、飲酒、空腹血糖、LMR、CRP等變量進行賦值后進行單因素二元邏輯回歸分析確定可靠危險因素。結(jié)果顯示，年齡、性別、房顫、飲酒、空腹血糖、LMR、CRP與腦梗死嚴重程度相關(guān)（P < 0.05），而BUN與腦梗死嚴重程度無關(guān)（P < 0.05）。剔除BUN，將年齡、性別、房顫、飲酒、空腹血糖、LMR、CRP與腦梗死嚴重程度進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，性別是腦梗死患者病情嚴重程度的影響因素，女性患者更容易發(fā)生嚴重腦梗死（P < 0.05）；LMR水平是腦梗死患者病情嚴重程度的影響因素（P < 0.05），LMR每增加1個單位，發(fā)生中重度腦梗死的概率下降20%；飲酒與腦梗死嚴重程度無關(guān)（P > 0.05）。見表2～3。

3 討論

動脈粥樣硬化是急性腦梗死的主要病因之一。炎性反應(yīng)在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，多種炎癥因子及白細胞亞型參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中[10]。炎性反應(yīng)、炎癥介質(zhì)與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及預后密切相關(guān)，白細胞浸潤和各種炎癥介質(zhì)的釋放是腦梗死重要的病理生理過程之一[2-3]。白細胞可分為中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞五種亞型。LMR作為一種新全身炎性反應(yīng)指標，可綜合反映機體的自身炎癥與免疫狀態(tài)。LMR與惡性腫瘤、血管疾病如外周動脈疾病和冠心病、急性冠脈綜合征嚴重程度及預后密切相關(guān)[4-5，11]。低水平LMR是冠心病和惡性腫瘤不良預后的獨立危險因素。目前，LMR與腦梗死嚴重程度關(guān)系研究甚少。

本研究旨在分析LMR與腦梗死嚴重程度之間的潛在關(guān)系。本研究共納入242例急性腦梗死患者，結(jié)果顯示，中重度腦梗死組LMR水平低于輕度腦梗死組，且差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。進一步行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)LMR水平與腦梗死嚴重程度呈負相關(guān)，LMR水平越高，提示腦梗死嚴重程度越輕；LMR每增加1個單位，發(fā)生中重度腦梗死的概率可能下降20%。Ren等[7]通過對512例腦梗死患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，入院時低水平LMR與卒中嚴重程度和90 d不良預后獨立相關(guān)，LMR是急性腦梗死患者嚴重程度的獨立保護因素。本研究與其研究結(jié)果一致，但其機制目前尚不清楚。淋巴細胞和單核細胞均參與了腦梗死的病理過程，腦梗死后淋巴細胞數(shù)目減少與其嚴重程度相關(guān)，淋巴細胞減少有助于減少腦梗死發(fā)生和減輕神經(jīng)功能缺損[12-13]，這種現(xiàn)象普遍認為是機體內(nèi)源性自我保護機制，交感神經(jīng)興奮釋放過多兒茶酚胺類物質(zhì)，下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)興奮，大量激素如皮質(zhì)醇，兒茶酚胺和乙酰膽堿釋放，共同促成淋巴細胞凋亡[14]。單核細胞是急性腦梗死重要的免疫反應(yīng)細胞，可浸潤至梗死灶區(qū)并加重腦損傷[15-16]。急性腦梗死中單核細胞水平增高[17-18]，是腦梗死不良預后的獨立危險。這可能與單核細胞釋放細胞因子白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-α，進而發(fā)揮促炎作用有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度腦梗死組的淋巴細胞計數(shù)減少，單核細胞計數(shù)增加，而LMR整合了淋巴細胞和單核細胞兩者的信息，可能對腦梗死嚴重程度更有預測價值。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)性別與急性腦梗死嚴重程度相關(guān)。入選的88例女性患者中的29例（32.9%）為中重度腦梗死，女性發(fā)生中重度腦梗死的概率是男性的2.221倍，這可能與本研究中重度腦梗死組女性居多，且女性發(fā)病年齡較男性高有關(guān)。本研究入選患者大多數(shù)為男性，這可能使研究人群有偏移。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，LMR可作為預測急性腦梗死病情嚴重程度的指標之一。本研究為單中心回顧性研究，樣本量相對較少，結(jié)果可能存在偏移，尚需多中心、大樣本的研究進一步驗證。

[參考文獻]

[1] Gan Y，Wu J，Zhang S，et al. Prevalence and risk factors associated with stroke in middle-aged and older Chinese：a community-based cross-sectional study [J]. Sci Rep，2017， 7（1）：9501.

[2] Kim JY，Kawabori M，Yenari MA. Innate inflammatory responses in stroke：mechanisms and potential therapeutic targets [J]. Curr Med Chem，2014，21（18）：2076-2097.

[3] Petrovic-Djergovic D，Goonewardena SN，Pinsky DJ. Inflammatory disequilibrium in stroke [J]. Circ Res，2016， 119（1）：142-158.

[4] Nishijima TF，Muss HB，Shachar SS，et al. Prognostic value of lymphocyte- to-monocyte ratio in patients with solid tumors：a systematic review and meta-analysis [J]. Cancer Treat Rev，2015，41（10）：971-978.

[5] Ji H，Li Y，F(xiàn)an Z，et al. Monocyte/lymphocyte ratio predicts the severity of coronary artery disease：a syntax score assessment [J]. BMC Cardiovasc Disord，2017，17（1）：90.

[6] Wang Q，Ma J，Jiang Z，et al. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with in-hospital and long-term major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with ST-elevated myocardial infarction [J]. Medicine，2017， 96（34）：7897.

[7] Ren H，Liu X，Wang L，et al. Lymphocyte-to-monocyte ratio：a novel predictor of the prognosis of acute ischemic stroke [J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2017，26（11）：2595-2602.

[8] Park MG，Kim MK，Chae SH，et al. Lymphocyte-to-monocyte ratio on day 7 is associated with outcomes in acute ischemic stroke [J]. Neurol Sci，2018，39（2）：243-249.

[9] 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48（4）：246-257.

[10] Taleb S. Inflammation in atherosclerosis [J]. Arch Cardiovasc Dis，2016，109（12）：708-715.

[11] Kiris T，Celik A，Varis E，et al. Association of lymphocyte-to-monocyte ratio with the mortality in patients with ST-elevation myocardial infarction who underwent primary percutaneous coronary intervention [J]. Angiology，2017，68：707-715.

[12] Kleinschnitz C，Kraft P，Dreykluft A，et al. Regulatory T cells are strong promoters of acute ischemic stroke in mice by inducing dysfunction of the cerebral microvasculature [J]. Blood，2013，121（4）：679-691.

[13] Joo SP，Xie W，Xiong X，et al. Ischemic postconditioning protects against focal cerebral ischemia by inhibiting brain inflammation while attenuating peripheral lymphopenia in mice [J]. Neuroscience，2013，243（30）：149-157.

[14] Brait VH，Arumugam TV，Drummond GR，et al. Importance of T lymphocytes in brain injury immunodeficiency and recovery after cerebral ischemia [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2012，32 （4）：598-611.

[15] Jin R，Yang G，Li G. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke：Role of inflammatory cells [J]. J Leukoc Biol，2010，87（5）：779-789.

[16] ElAli A，Jean LeBlanc N. The role of monocytes in ischemic stroke pathobiology：new avenues to explore [J]. Front Aging Neurosci，2016，8：29.

[17] Urra X，Villamor N，Amaro S，et al. Monocyte subtypes predict clinical course and prognosis in human stroke [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2009，29（5）：994-1002.

[18] Liberale L，Montecucco F，Bonaventura A，et al. Monocyte count at onset predicts post-stroke outcomes during a 90-day follow up [J]. Eur J Clin Invest，2017，47（10）：702-710.

（收稿日期：2018-04-11 本文編輯：任 念）