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        煙霧病是一種慢性進展性腦血管疾病

        2018-12-21 11:19:06潘鋒
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2018年26期
        關(guān)鍵詞:重建術(shù)煙霧血型

        潘鋒

        煙霧病對于許多人來說還是一種陌生的疾病,16年前全軍腦血管病中心主任、解放軍第三〇七醫(yī)院神經(jīng)外科主任段煉教授從日本學(xué)成回國后,在中國率先系統(tǒng)開展了煙霧病診斷和治療研究,通過大力推廣煙霧病知識和診療方法,極大地提高了我國的煙霧病知曉率和早診早治水平。段煉教授在接受記者采訪時說,我國是心腦血管病大國,腦卒中導(dǎo)致大量患者致殘致死,而煙霧病是導(dǎo)致腦卒中的一個重要原因。雖然目前顱內(nèi)外血管重建手術(shù)仍是煙霧病的主要治療方法,但真正根治希望在于深入探索煙霧病的病因和發(fā)病機制。

        煙霧病主要發(fā)生于黃種人

        段煉教授首先介紹說,煙霧病(moyamoya disease,MMD)又稱為自發(fā)性基底動脈環(huán)閉塞癥,是一種少見的慢性進展性腦血管疾病,主要表現(xiàn)為腦內(nèi)大血管緩慢的狹窄并最終發(fā)生堵塞,病變可累及雙側(cè)大腦后動脈,因代償擴張的血管在動脈造影時形似“煙霧”故而得名。煙霧病的發(fā)病存在地域、年齡、性別等差異,主要發(fā)生于黃種人,發(fā)病率最高的是日本,其次是韓國和中國等東南亞地區(qū),歐美、非洲及拉美等地區(qū)發(fā)病率較低。2005年的一項調(diào)查顯示,美國煙霧病發(fā)病率約為10萬分之0.086,而亞裔人種發(fā)病率是白種人的4.6倍。

        日本和韓國的流行病學(xué)調(diào)查顯示,煙霧病的發(fā)病率和患病率均有上升趨勢,而中國大陸目前尚無全國性煙霧病流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。南京地區(qū)2000~2007年的區(qū)域性調(diào)查顯示,煙霧病患病人數(shù)為202例,患病率和發(fā)病率分別為10萬分之3.92和年10萬分之0.43。臺灣地區(qū)2000年至2011年的區(qū)域性調(diào)查顯示,臺灣地區(qū)煙霧病平均發(fā)病率為年10萬分之0.5,并且呈逐年上升趨勢,2011年成人患者發(fā)病率達到年10萬分之1.74。以上幾項區(qū)域性流行病學(xué)調(diào)查雖然提示,我國煙霧病的發(fā)病率和患病率低于日本、韓國,但由于可能受到調(diào)查方法等因素的影響,中國煙霧病發(fā)病率和患病率可能遠高于目前結(jié)果。解放軍第三〇七醫(yī)院2012年發(fā)表在《Stroke》雜志上的一項研究顯示,中國煙霧病發(fā)病地區(qū)分布不均衡,中原和華北地區(qū)發(fā)病率較高,如河南省、河北省、山東省和北京市等地區(qū)。

        段煉教授介紹,煙霧病發(fā)病年齡呈典型的“雙峰”分布,在兒童和成人階段分別有一個發(fā)病高峰。2011年日本的一項調(diào)查顯示,兩個發(fā)病高峰分別為5~9歲和40歲左右;2014年韓國的調(diào)查結(jié)果為,10~19歲和50~59歲;我國南京地區(qū)和解放軍三〇七醫(yī)院的調(diào)查為,5~9歲和35~39歲。煙霧病發(fā)病率女性高于男性,日本男女患者性別比為1比1.8,韓國為1比1.9,美國男女患者比例為1比2.2,中國臺灣地區(qū)男女患者比例為1比1.4,但中國大陸地區(qū)男女比率接近1比1。

        病因及發(fā)病機制不明

        段煉教授說,煙霧病病因和發(fā)病機制至今不明。一些研究提示煙霧病的發(fā)生、發(fā)展可能是先天遺傳缺陷和后天環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果,自身免疫功能異常,腦血管特殊結(jié)構(gòu)造成的血流動力學(xué)因素等可能都在煙霧病發(fā)病中起了重要作用。

        遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),煙霧病主要發(fā)生在亞裔人群,6%至15%的患者有家族史,同卵雙胞胎同時罹患煙霧病的概率為80%,煙霧病患者同胞及其后代罹患煙霧病的風(fēng)險較一般人群分別要高42倍和34倍。煙霧病遺傳模式為多基因遺傳或低外顯率的常顯遺傳,流行病學(xué)證據(jù)揭示煙霧病存在易感基因,包括與免疫相關(guān)的基因人類白細胞抗原(HLA)基因,與血管平滑肌功能相關(guān)的基因,與血管新生或血管生成相關(guān)的基因和易感基因RNF213等。

        2011年一項應(yīng)用全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)和外顯子測序技術(shù)的研究,在17號染色體上發(fā)現(xiàn)了一個新的煙霧病易感基因環(huán)指蛋白213(RNF213)。RNF213是目前唯一一個經(jīng)全基因組關(guān)聯(lián)研究及外顯子測序研究雙重確認的煙霧病易感基因。多項研究證實,RNF213基因多態(tài)性與煙霧病發(fā)病風(fēng)險高度相關(guān)。日本的一項研究在95%的家族性煙霧病和80%的散發(fā)煙霧病病例中發(fā)現(xiàn)了RNF213基因p.R4810K 位點的突變,隨后韓國和日本的研究都發(fā)現(xiàn)發(fā)生p.R4810K純合子突變的煙霧病患者病情進展快,預(yù)后差。p.R4810K位點基因多態(tài)性是廣泛存在于東亞人群中的基礎(chǔ)性基因突變,其變異率在中日韓煙霧病患者中并不相同,日本為60%至90%, 韓國為73%至79%,中國為13%至31.4%。RNF213易感基因確切的生物學(xué)功能尚不完全清楚。有研究認為,RNF213的突變可能引起血管生成活性降低,干擾了內(nèi)皮細胞血管新生的信號傳導(dǎo)通路。但近期有幾項應(yīng)用RNF213敲除小鼠進行的動物實驗發(fā)現(xiàn),正常環(huán)境下RNF213敲除的小鼠,腦血管并未發(fā)生煙霧病樣改變,表明盡管RNF213的突變可能與煙霧病密切相關(guān),但煙霧病的發(fā)病過程很可能是一個多基因共同作用的結(jié)果。除了p.R4810K位點,另有其他SNP位點的突變也被發(fā)現(xiàn)與煙霧病相關(guān),包括rs148731719、rs397514563等。

        此外,一系列臨床研究提示,煙霧病可能與患者自身免疫功能異常有關(guān),患者的自身抗體如甲狀腺自身抗體等水平較正常人增高。通過高通量蛋白芯片技術(shù),最新發(fā)現(xiàn)有6種自身免疫抗體在煙霧病患者中表達異常,但其具體機制尚未徹底闡明;另有研究發(fā)現(xiàn)一些炎癥性細胞因子如白介素-1,單核細胞趨化蛋白1等在煙霧病患者的血清中表達水平升高;血管內(nèi)皮生長因子等也在煙霧病患者的血清中表達水平升高,由于這些細胞因子表達異常的具體機制尚不明確,缺乏特異性,因此迄今還沒有找到煙霧病的特異性生物學(xué)標(biāo)志物。

        段煉教授從事煙霧病診治工作伊始便開始收集患者血清樣本,逐步建成了有近5000例樣本的世界最大的煙霧病DNA樣本庫。他與安徽醫(yī)科大學(xué)歷時5年聯(lián)合攻關(guān),對散發(fā)煙霧病患者的易感基因進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究,新發(fā)現(xiàn)人類基因組上有11個染色體區(qū)域(包含26個SNPs)與煙霧病強相關(guān),其中19個SNPs是獨立的SNPs位點,共涉及13個易感基因,這項工作將為建立疾病預(yù)警體系,發(fā)現(xiàn)診斷與療效評價標(biāo)志物提供有效的藥物治療靶點以及形成精準防治方案提供有效證據(jù),從而提升中國在煙霧病診療研究方面的國際學(xué)術(shù)地位。

        DSA是診斷煙霧病的金標(biāo)準

        段煉教授介紹,煙霧病臨床類型總體上可分為缺血型和出血型兩大類,主要分為8種類型,包括短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)型、頻發(fā)性TIA型、癲癇型、頭痛型、梗塞型、出血型、無癥狀型及其他。根據(jù)動脈狹窄程度與代償性側(cè)支形成情況的差異,臨床表現(xiàn)而有所不同,輕者以TIA發(fā)病,表現(xiàn)為頭疼、癲癇、肢體無力、感覺異常及視力、視野改變等,重者則以腦梗死或腦出血起病。

        段煉教授介紹,有關(guān)研究顯示,煙霧病臨床表現(xiàn)存在明顯的年齡、性別以及地區(qū)差異。如日本北海道地區(qū)缺血型煙霧病占57.4%,出血型為21.0%,無癥狀為17.8%;其中小于10歲的患者缺血型占78.4%,出血型占2.7%,無癥狀型占13.5%;而大于10歲的患者缺血型占53.5%,出血型占24.3%,無癥狀型占18.7%。韓國出血型占42.4%,缺血型占57.4%,癲癇癥狀占4%,在成人患者中,出血型高達69%。中國南京區(qū)域性調(diào)查顯示,無論是兒童還是成人,出血型所占比例遠高于其他國家,占56%,缺血型為40%。解放軍第三〇七醫(yī)院單中心802例患者回顧分析發(fā)現(xiàn),缺血型占70%,出血型占14%,兒童缺血型占95.9%,出血癥狀占4.1%;成人缺血型79.8%,出血型占20.2%??傮w來看,中國成人煙霧病患者以缺血型為主,日本韓國則以出血型為主。

        段煉教授說,目前已有多種輔助檢查技術(shù)應(yīng)用于煙霧病的診斷。數(shù)字減影血管造影(DSA)被認為是診斷煙霧病的金標(biāo)準。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)因其無創(chuàng)、價廉、便攜等優(yōu)點,成為煙霧病易感人群篩查的首選方法,TCD可探測到煙霧病患者雙側(cè)頸內(nèi)動脈末端、大腦中動脈、大腦前動脈狹窄或閉塞的相應(yīng)頻譜,TCD還可用于患者術(shù)后效果評估,但TCD與醫(yī)生的操作能力和經(jīng)驗密切相關(guān)。核磁共振成像(MRI)與CT相比,更容易及時敏感地發(fā)現(xiàn)小缺血灶,并且有利于判斷缺血灶的新舊程度,磁共振血管造影(MRA)可替代DSA進行診斷。對于出血型煙霧病患者,CT是最為重要的檢查方法,對于明顯的腦梗塞患者,CT能清晰地顯示梗死病灶。CT灌注(CTPI)、核磁灌注成像(MRPI)是評估大腦血流的有效簡便方法,可用于評估煙霧病患者腦血流灌注情況,為臨床治療提供依據(jù)。如當(dāng)腦血流儲備尚處于正常范圍時,且患者無臨床缺血癥狀,可暫時密切隨訪觀察。

        段煉教授說,目前國內(nèi)外尚無一致的煙霧病診斷標(biāo)準,總體而言,煙霧病診斷要求至少要滿足以下3條DSA表現(xiàn):第一是ICA末端和或ACA和或MCA起始端狹窄或閉塞;第二是動脈期可見閉塞或狹窄病變附近的異常煙霧狀血管網(wǎng);第三是上述表現(xiàn)應(yīng)為雙側(cè)性。當(dāng)MRI和MRA能夠明確證實上述表現(xiàn)時,可不必進行DSA檢查。此外,由于煙霧病的病因未明,因此需要排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、顱內(nèi)腫瘤和其他基礎(chǔ)疾病等。

        手術(shù)仍是重要治療方法

        段煉教授指出,由于病因不明,目前煙霧病尚無特效性治療方案。在藥物治療方面,應(yīng)用血管擴張劑、皮質(zhì)激素、抗血小板聚集藥物等可以緩解煙霧病癥狀,但對患者的再卒中率和死亡率等遠期療效均無改善。乙酰水楊酸或其他抗血小板藥物用于煙霧病的治療,是因為有研究表明其可能會阻止血管狹窄加重。有多項研究證實,目前甲狀腺功能亢進、吸煙和女性是煙霧病進展的獨立危險因素,對于血流動力學(xué)尚處于穩(wěn)定期和無癥狀型煙霧病患者,控制可能誘發(fā)病情進展的危險因素是十分必要的,對于合并甲狀腺功能亢進的煙霧病患者,必須嚴格控制甲狀腺激素水平。

        段煉教授說,目前顱內(nèi)外血管重建手術(shù)是治療煙霧病的重要方法。血管重建術(shù)可以增加腦血流量,改善腦血流儲備不足。煙霧病患者出現(xiàn)局部腦血流量下降或腦血流儲備能力下降,同時存在臨床缺血癥狀是實施血管重建術(shù)的指征,早期診斷和早期干預(yù)是煙霧病患者取得良好預(yù)后的關(guān)鍵。

        顱內(nèi)外血管重建術(shù)主要包括直接血管重建術(shù)、間接血管重建術(shù)和聯(lián)合血管重建術(shù)。直接血管重建術(shù)最經(jīng)典的術(shù)式是顳淺動脈-大腦中動脈血管吻合術(shù),已廣泛用于煙霧病治療。但其局限性在于對血管的管徑、位置走形等血管條件要求較高,一些血管條件差的患者無法應(yīng)用該術(shù)式,且操作復(fù)雜,對顯微操作技術(shù)要求較高。間接血管重建術(shù)有很多方法,包括常用的有顳肌貼敷術(shù)、腦硬膜顳淺動脈血管融通術(shù)等。聯(lián)合血管重建術(shù)是將直接與間接血管重建術(shù)或幾種不同的間接血管重建術(shù)聯(lián)合應(yīng)用,其效果更佳。

        段煉教授說,煙霧病外科手術(shù)方法的選擇,究竟哪個方式最好,目前還沒有最終答案。2018年7月在韓國首爾舉行的世界煙霧病大會中,雖然各國與會專家經(jīng)廣泛討論也未對手術(shù)時機和術(shù)式選擇達成共識,但段煉教授認為,個性化治療即根據(jù)每個患者的具體情況和醫(yī)生的經(jīng)驗來選擇手術(shù)方式,是取得良好手術(shù)效果的關(guān)鍵。

        段煉教授指出,造成煙霧病患者圍術(shù)期并發(fā)癥的因素很多,其中最重要的是患者術(shù)前的血流動力學(xué)狀態(tài),腦血流儲備能力下降嚴重的患者,容易在圍術(shù)期發(fā)生腦梗死。此外,術(shù)中的血壓控制、血清碳酸氫根濃度以及氧分壓等,均與圍術(shù)期并發(fā)癥相關(guān),需要引起麻醉醫(yī)生的重視。硬膜外血腫是煙霧病術(shù)后常見的并發(fā)癥,與其他開顱手術(shù)相比,煙霧病患者的硬膜外血腫更需要積極的處理,即使沒有明顯的占位效應(yīng),如一旦出現(xiàn)較嚴重的臨床癥狀,需及早處理。此外,術(shù)中縫合皮膚時,要注意針距和松緊度,防止顳淺動脈原供血區(qū)域的皮膚因缺血而導(dǎo)致愈合不良。

        段煉教授介紹,血管重建手術(shù)能夠有效地降低缺血型煙霧病患者的再卒中率,學(xué)界已經(jīng)達成共識。研究顯示,成人煙霧病患者術(shù)后卒中年發(fā)生率為0至1.6%,與未手術(shù)患者相比,卒中風(fēng)險降低了70%以上。兒童患者術(shù)后的卒中年發(fā)生率為0.2%,預(yù)后較成人更佳,兒童煙霧病患者術(shù)后認知功能也可得到改善,表現(xiàn)出良好的社會適應(yīng)能力。但國外經(jīng)驗表明,手術(shù)目前并不能完全徹底解決煙霧病問題,如出血型煙霧病顱內(nèi)外血管重建的成功,并不能完全阻止出血的再次發(fā)生,但可減少再次發(fā)生的概率。

        段煉教授解釋道,煙霧病是一個慢性進展性疾病,其自然病程目前尚不完全清楚,有研究顯示,缺血型患者的卒中年發(fā)生率在4.2%至13.3%之間,出血型患者的卒中年發(fā)生率在1.7%至11.5%之間,無癥狀型患者的卒中年發(fā)生率約為3.2%。成人煙霧病患者6年內(nèi)的疾病進展率約為20%。另一項針對單側(cè)煙霧病的隨訪研究發(fā)現(xiàn),約15%的患者在3年內(nèi)出現(xiàn)對側(cè)病變??傮w上講,80%以上的患者早期手術(shù)干預(yù)后可以恢復(fù)正常的工作和生活。

        段煉教授最后強調(diào),目前國內(nèi)對煙霧病的認識仍有不足,尤其是一些基層醫(yī)療單位,往往將煙霧病誤診為腦炎、癲癇等疾病,由于診療不及時,常常使患者大腦處于長期缺血狀態(tài),嚴重被影響患兒智力發(fā)育;成人發(fā)病則會造成腦梗塞、腦出血,甚至嚴重致殘。煙霧病發(fā)病多為兒童和青壯年,高致殘致死率不僅導(dǎo)致患者社會行為能力和社會認知能力退化,甚至造成抑郁和精神病,而且將給患者和患者家庭帶來巨大的災(zāi)難性影響。我們?nèi)绻軐崿F(xiàn)對煙霧病的早診早治,大多數(shù)患者在成功治療后都可以恢復(fù)正常生活和工作。

        專家簡介

        段煉,教授,主任醫(yī)師,博士生導(dǎo)師;現(xiàn)任解放軍第三〇七醫(yī)院神經(jīng)外科主任,全軍腦血管病中心主任;兼任全軍神經(jīng)外科專業(yè)委員會副主任委員,北京醫(yī)學(xué)會神經(jīng)外科委員會常委,國家衛(wèi)健委腦卒中防治專家委員會缺血性卒中外科專業(yè)委員會常委等職。長期從事腦血管病、尤其是煙霧病及腦惡性膠質(zhì)瘤等的診療和科研工作并取得顯著成效,迄今已完成煙霧病顱內(nèi)外血管重建手術(shù)8000余例,手術(shù)量居世界首位,榮立三等功兩次。

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