張學(xué)文 戴朝六 卜獻(xiàn)民 蘇洋 趙闖 彭松林 賈昌俊 徐鋒

肝細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱肝癌)是世界上第六大惡性腫瘤，每年約有70萬(wàn)新發(fā)病例，其中一半以上在中國(guó)，在我國(guó)肝癌死亡率高居惡性腫瘤第三位[1]。肝癌容易侵犯門靜脈并形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)，文獻(xiàn)報(bào)道[2-3]其發(fā)生率為44%～62.2%。同時(shí)PVTT也被證實(shí)是影響肝癌預(yù)后的重要因素，若不進(jìn)行干預(yù)，其中位生存期僅為2.7～4.0個(gè)月[3-5]。目前，國(guó)際上對(duì)于肝癌合并PVTT的治療爭(zhēng)議較大。歐美國(guó)家的肝癌指南以巴塞羅那肝癌分期(Barceloma Clinic Liver Cancer Staging，BCLC)為標(biāo)準(zhǔn)，將肝癌合并PVTT歸為BCLC C期，推薦索拉菲尼藥物治療為此期病人唯一的治療方式。而包括我國(guó)在內(nèi)的東南亞國(guó)家對(duì)此存在不同意見(jiàn)，認(rèn)為手術(shù)切除、經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療、放療以及多學(xué)科聯(lián)合治療可以獲得更為滿意的療效[5]。但是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的欠缺，現(xiàn)有的專家共識(shí)推薦意見(jiàn)循證級(jí)別還較低，并未能形成治療指南。本文回顧性比較了手術(shù)切除與TACE治療肝癌合并PVTT病人的預(yù)后差異，希望能為肝癌合并PVTT的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

選取我院肝膽脾外科和介入科2012年6月至2017年12月收治的58例肝癌合并 Ⅰ/Ⅱ型PVTT病人為研究對(duì)象，其中男性52例，女性6例，年齡范圍為33～75歲，中位年齡55歲。PVTT Ⅰ型25例，PVTT Ⅱ型33例。根據(jù)病人治療方式的不同將其分為兩組，其中外科切除治療組28例，TACE治療組30例。兩組術(shù)前的一般情況對(duì)比，兩組在年齡、性別、肝功能狀態(tài)、腫瘤大小等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲之間；②肝臟增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI及超聲造影中至少有2種影像學(xué)檢查診斷為肝癌伴PVTT；③PVTT分型(程式分型)為Ⅰ型或者Ⅱ型(圖1～圖2)；④首次治療的肝癌病人；⑤Child-Pugh評(píng)分A級(jí)或B級(jí)；⑥一般狀態(tài)良好，無(wú)其他重要臟器功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有肝癌手術(shù)治療病史；②Child-Pugh評(píng)分C級(jí)；③有其他腫瘤病史或有肝癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④其他主要臟器嚴(yán)重?fù)p傷，不能耐受手術(shù)者；⑤肝靜脈癌栓或膽管癌栓。

表1 術(shù)前的一般情況對(duì)比

注：AST.天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AFP.甲胎蛋白

圖1 肝細(xì)胞癌合并Ⅰ型門靜脈癌栓 A.門靜脈右前支癌栓;B.門靜脈右后支癌栓

圖2 肝細(xì)胞癌合并Ⅱ型門靜脈癌栓 A.門靜脈右支主干癌栓;B.門靜脈左支主干癌栓

二、手術(shù)切除方法

病人常規(guī)進(jìn)行術(shù)前充分評(píng)估，包括病人的一般身體狀況，肝功能評(píng)估(Child-Pugh評(píng)分)，吲哚菁綠15 min滯留試驗(yàn)(ICGR15),肝臟三維構(gòu)建及體積測(cè)算等。術(shù)中取仰臥位，采用右側(cè)肋緣下切口，逐層進(jìn)入腹腔。首先，進(jìn)行入腹探查，除外盆腔、腹膜轉(zhuǎn)移。充分游離肝臟，借助術(shù)中超聲或熒光現(xiàn)象技術(shù)，確定腫瘤的范圍、位置、大小以及是否有血管侵犯情況，做出預(yù)切線，預(yù)先結(jié)扎或阻斷荷瘤側(cè)門靜脈，行肝切除及門靜脈切開(kāi)取栓術(shù)或整塊切除術(shù)。

三、TACE治療方法

病人取仰臥位，右股動(dòng)脈處皮下局部麻醉，應(yīng)用seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，成功后置入5F動(dòng)脈短鞘。沿鞘送入5F cobra導(dǎo)管，將導(dǎo)管插入腸系膜上動(dòng)脈間接門脈造影。將RH導(dǎo)管插入肝總動(dòng)脈造影，再根據(jù)腫瘤的部位、大小及個(gè)數(shù)在肝動(dòng)脈的不同位置注入化療藥。本院TACE使用的藥物主要有洛鉑、表柔比星、碘油和微球等。

四、術(shù)后隨訪

所有病人采用門診、住院和電話隨訪的方式，術(shù)后1個(gè)月開(kāi)始隨訪，此后每3個(gè)月隨訪一次。隨訪內(nèi)容主要包括：肝臟增強(qiáng)CT和MRI、AFP、肝腎功能、凝血功能和血常規(guī)等。若發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，會(huì)再次根據(jù)腫瘤大小、范圍、肝功能狀況和病人一般情況等，采取TACE治療、手術(shù)切除、保守治療等方式積極處理。外科手術(shù)切除組中：再次外科手術(shù)病人1例，術(shù)后行TACE病人8例。TACE治療組中：病人行TACE次數(shù)1～12次不等，平均2.53次，TACE治療后行外科手術(shù)治療病人2例。本研究共58例病人，均完成隨訪，未出現(xiàn)失訪。本項(xiàng)研究隨訪截止日期為2018年5月31日。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、術(shù)后生存率

外科切除治療組和TACE治療組的中位生存期分別為13.0個(gè)月、6.4個(gè)月。切除治療組的0.5、1、2、3年生存率分別為74.7%、54.1%、29.2%、14.6%，TACE治療組0.5、1、2、3年生存率分別為53.3%、23.3%、13.3%、8.9%。外科切除治療組的生存曲線明顯好于TACE治療組(圖3)。 兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

二、預(yù)后因素分析

單因素結(jié)果顯示：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)>34 U/L、腫瘤直徑>10 cm和腫瘤個(gè)數(shù)對(duì)長(zhǎng)期生存有不利影響。經(jīng)過(guò)多因素分析，AST>34 U/L和多個(gè)腫瘤是肝癌合并PVTT(Ⅰ或Ⅱ型)的獨(dú)立影響因素(表2)。

圖3 外科切除治療與TACE治療的生存率

表2 單因素及多因素回歸分析結(jié)果(58例)

討 論

PVTT是影響肝癌病人術(shù)后生存的一個(gè)重要因素[6]。PVTT可以導(dǎo)致腫瘤的內(nèi)播散和加重門靜脈高壓，從而出現(xiàn)肝衰竭和致死性上消化道出血[7-8]。肝癌合并PVTT的治療方式目前仍未達(dá)成一致，我國(guó)2016年版肝癌合并PVTT專家共識(shí)中指出：肝功能Child-Pugh A級(jí)、原發(fā)病灶可切除、PVTT Ⅰ及Ⅱ型、ECOG 評(píng)分0～1分病人首選手術(shù)治療[5]。張修平等[9]報(bào)道了手術(shù)切除治療PVTT的優(yōu)點(diǎn)有：①降低病人腫瘤負(fù)荷;②降低門靜脈壓力，從而降低上消化道大出血的風(fēng)險(xiǎn);③恢復(fù)門靜脈血流，改善病人的肝功能狀況;④延長(zhǎng)部分PVTT病人的生存期；⑤提高生活質(zhì)量。Xu等[6]回顧性研究了56例肝癌合并PVTT均行手術(shù)切除的病人，其中門靜脈主干或門靜脈左右支均有癌栓的病人16例，其1年生存率為31.5%；癌栓位于門靜脈左支或右支的病人40例，其1、3、5年生存率分別為62.3%、16.1%、5.2%。Zheng等[10]回顧性研究了230例肝癌合并PVTT的病人，其中手術(shù)切除組96例，TACE治療組134例，手術(shù)切除組1、3、5年生存率分別為86.5%、60.4%、33.3%，明顯好于TACE治療組的77.6%、47.8%和20.9%(P=0.021)。張東源等[11]回顧性報(bào)道了63例肝癌合并PVTT病人，其中單純做手術(shù)切除的有12例，其中位生存期為10個(gè)月，其0.5、1、3、5年生存率分別為74%、37%、9%、0%；單純行TACE治療的病人19例，其中位生存期為6個(gè)月，其0.5、1、3、5年生存率分別為56%、12%、0%、0%(P<0.05)。Peng等[12]報(bào)道603例肝癌合并PVTT的病人，其中手術(shù)病人為201例，其1、3、5年生存率分別為42.0%、14.1%、11.1%；TACE治療組病人共402例，其1、3、5年生存率分別為37.8%、7.3%和0.5%。以上文獻(xiàn)表明，手術(shù)切除治療肝癌合并PVTT的療效明顯好于TACE治療。本研究切除治療組的中位生存期為13.0個(gè)月，0.5、1、2、3年生存率分別為74.7%、54.1%、29.2%、14.6%；TACE治療組的中位生存期為6.4個(gè)月，0.5、1、2、3年生存率分別為53.3%、23.3%、13.3%、8.9%，手術(shù)切除治療效果優(yōu)于TACE治療(P=0.036)。結(jié)論與上述研究相符合。

多個(gè)腫瘤和AST>34 U/L是病人術(shù)后總體生存的獨(dú)立影響因素。在術(shù)前影像學(xué)上提示兩個(gè)及兩個(gè)以上的肝臟腫瘤，即使局限于同一個(gè)葉上，也更可能出現(xiàn)微血管侵犯，是肝癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。在BCLC分期中，肝癌的個(gè)數(shù)也作為劃分肝癌分期的標(biāo)準(zhǔn)之一。肝細(xì)胞中的AST主要存在于線粒體中，只有少量存在于細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)AST明顯升高時(shí)，常標(biāo)志著出現(xiàn)了嚴(yán)重肝細(xì)胞損傷，肝細(xì)胞線粒體受損，導(dǎo)致線粒體內(nèi)的AST被釋放入血。既往也有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，AST>40 U/L是影響肝癌合并PVTT長(zhǎng)期生存的不利因素。

索拉菲尼是一種口服的小分子多激酶抑制劑，既可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體和血小板源性生長(zhǎng)因子受體阻斷腫瘤血管生成，又可通過(guò)阻斷Ralf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗腫瘤作用，口服索拉菲尼是BCLC推薦用于PVTT病人的唯一治療方式[15-17]。SHARP采用隨機(jī)、雙盲的方式研究分析了602例歐美晚期肝癌病人，結(jié)果顯示：索拉菲尼組(299例)的中位生存期為10.7個(gè)月，明顯好于安慰劑組(303例)的中位生存期(7.9個(gè)月，P<0.001)[18]。Cheng等[19]報(bào)道了226例亞太晚期肝癌病人，結(jié)果顯示：索拉菲尼組(150例)的中位生存期為6.5個(gè)月，明顯好于安慰劑組(76例)的中位生存期(4.2個(gè)月，P=0.014)。Lee等[3]回顧性研究了172例肝癌合并PVTT的病人，其中手術(shù)切除組40例，TACE治療組80例，索拉菲尼組52例，結(jié)果顯示：手術(shù)切除的中位生存期為19.9個(gè)月，明顯好于TACE治療組的6.6個(gè)月和索拉菲尼組的6.2個(gè)月。由于目前對(duì)索拉菲尼的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)有限，而且該藥物價(jià)格昂貴，臨床推廣比較困難，具體治療效果還有待進(jìn)一步研究。

我國(guó)90%以上肝癌病人存在乙型肝炎病毒(HBV)感染，肝癌的發(fā)生、發(fā)展與HBV密切相關(guān)，降低HBV載量對(duì)于防治肝癌尤為重要。肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)指出：HBV/丙型肝炎病毒(HCV)相關(guān)性HCC病人應(yīng)用抗病毒治療的總體目標(biāo)是：在針對(duì)HCC的綜合治療基礎(chǔ)上，通過(guò)抗病毒治療將HBV/HCV的復(fù)制抑制至最低水平，旨在減少HCC的復(fù)發(fā)，減少HBV/HCV的再激活，控制疾病進(jìn)展，改善生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[20]。駱樂(lè)等[21]報(bào)道了107例乙型肝炎相關(guān)性肝癌且術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)病人，其中抗病毒組(36例)中位生存期為24個(gè)月，1、2年生存率分別為79.21%、39.12%；而對(duì)照組(39例)中位生存時(shí)間僅為14個(gè)月，1、2年生存率分別為58.41%、15.71%(P<0.05)。有文獻(xiàn)顯示[22]，肝細(xì)胞癌病人術(shù)前血清HBV-DNA的高水平載量將顯著延長(zhǎng)病人術(shù)后肝功能恢復(fù)時(shí)間，同時(shí)增加病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，抗病毒治療對(duì)于乙型肝炎相關(guān)性肝癌的治療尤為重要，本研究中心手術(shù)治療病人也進(jìn)行常規(guī)抗病毒治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)HBV-DNA載量，但是由于本院介入科未監(jiān)測(cè)HBV-DNA載量，所以本文未能對(duì)HBV-DNA載量進(jìn)行研究。

本研究存在以下幾點(diǎn)局限性：①這是回顧性研究，存在信息偏移；②由于TACE治療組無(wú)法進(jìn)行病理診斷，為了嚴(yán)格保證納入標(biāo)準(zhǔn)的一致性，未納入病理診斷為肝癌合并PVTT的病人，導(dǎo)致樣本量較少；③本研究為單中心研究，結(jié)論可能不適用于個(gè)別醫(yī)療中心。

綜上所述，對(duì)于肝癌合并PVTT(Ⅰ/Ⅱ型)的病人，手術(shù)治療明顯好于TACE治療。多個(gè)腫瘤和AST>34 U/L是病人術(shù)后總體生存的獨(dú)立影響因素，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療顯得尤為重要，同時(shí)術(shù)前應(yīng)該注意防治肝細(xì)胞損傷和改善肝功能。