張海燕，張延林

(安陽(yáng)市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 安陽(yáng) 455000)

長(zhǎng)期臨床隨訪研究顯示，卵巢癌的平均診斷水平較低，其早期診斷靈敏度不足25%[1]，特異度較低，仍有較高的漏診率和誤診率。尋找可靠而經(jīng)濟(jì)的評(píng)估早期卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)就有極其重要的臨床意義。血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)在婦科惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程中具有重要的參考價(jià)值，其能夠評(píng)估卵巢上皮細(xì)胞異常分裂、細(xì)胞破裂、DNA持續(xù)性擴(kuò)增等過(guò)程中糖蛋白的釋放水平，評(píng)估卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的擴(kuò)散或者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。人附睪蛋白4（Human epididymisprotein4，HE4）、 糖 類(lèi) 抗 原 （cancer antigen 125，CA125）和羅馬指數(shù)（ROMA）等在婦科惡性腫瘤中異常高表達(dá)，相關(guān)指標(biāo)的高表達(dá)與卵巢癌的發(fā)生具有密切的關(guān)系[2－4]，但對(duì)于 CA125、HE4、ROMA 與卵巢癌臨床病理特征的關(guān)系研究不足。為了進(jìn)一步評(píng)估相關(guān)指標(biāo)與卵巢癌的發(fā)病關(guān)系，從而為臨床上卵巢癌的診斷提供潛在參考指標(biāo)，本研究回顧性分析2016年1月－2017年10月在我院接受手術(shù)治療的卵巢癌患者的臨床資料，揭示了不同指標(biāo)的表達(dá)變化及其與患者臨床分期、癌細(xì)胞分化等的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 患者一般資料 回顧性分析 2016年 1月－2017年10月在我院接受手術(shù)治療的卵巢癌患者100 例，年齡 48～75 歲，平均 62．23±3．16 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18周歲；⑵確診為卵巢癌者；⑶無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床資料不完全者；⑵存在其他部位原發(fā)腫瘤者。另取對(duì)照組為年齡≥18周歲的無(wú)腫瘤疾病者100例，年齡49～77歲，平均62．25±3．21歲。 兩組的一般資料比較無(wú)差別，具有可比性。

1．2 檢測(cè)方法 采集空腹靜脈血約5ml，自然抗凝后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中HE4和CA125水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

ROMA 計(jì)算方式： 絕經(jīng)前：PI=－12．0+2．38in(HE4)+0．0626in(CA125)絕經(jīng)后：PI=－8．09．0+1．04in(HE4)+0．732in(CA125)，ROMA=exp(PI)/(1+exp(PI))×100%

1．3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 觀察兩組研究對(duì)象人附睪分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指數(shù)水平，比較不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數(shù)的差異，并分析其影響因素。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 11．5軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)和計(jì)量資料分別采用率和均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組研究對(duì)象人附睪分泌蛋白4(HE4)、CA125和ROMA指數(shù)水平的比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數(shù)的比較采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，采用回歸分析法分析影響卵巢癌患者HE4、CA125和ROMA指數(shù)的因素。以P＜0．05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 兩組研究對(duì)象HE4、CA125和ROMA指數(shù)水平的比較 卵巢癌組患者的HE4、CA125和ROMA指數(shù)水平均明顯高于對(duì)照組（t=－97．488、－116．041、－153．143，P＜0．001）。 見(jiàn)表 1。

表1 兩組研究對(duì)象HE4、CA125和ROMA指數(shù)水平的比較

2．2 不同臨床病理特征卵巢癌患者HE4和CA125表達(dá)的比較 臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、組織學(xué)分級(jí)為中、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清HE4和CA125陽(yáng)性表達(dá)率較高，不同年齡的患者無(wú)明顯差別。見(jiàn)表2。

2．3 不同臨床病理特征卵巢癌患者ROMA指數(shù)的比較 臨床分期為Ⅲ+Ⅳ期、組織學(xué)分級(jí)為中、低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者ROMA指數(shù)較高，不同年齡的患者無(wú)差別。見(jiàn)表3。

2．4 影響卵巢癌患者血清 HE4、CA125和 ROMA指數(shù)水平的因素分析 將單因素分析有意義的臨床分期、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為自變量，將卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指數(shù)作為因變量進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)的因素。見(jiàn)表4。

表2 不同臨床病理特征卵巢癌患者血清HE4和CA125表達(dá)的比較

表3 不同臨床病理特征卵巢癌患者ROMA指數(shù)的比較

表4 影響卵巢癌患者血清HE4、CA125和ROMA指數(shù)水平的因素

3 討論

卵巢癌的發(fā)生能夠通過(guò)增加盆腔內(nèi)臟器的轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤肺部轉(zhuǎn)移或者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，影響到患者的生存率。手術(shù)治療仍然是目前臨床上治療卵巢癌的主要方式，一項(xiàng)包含了256例樣本量的中晚期卵巢癌的臨床回顧性分析研究顯示，中晚期卵巢癌的五年生存率不足30%，手術(shù)的復(fù)發(fā)率可達(dá)25%以上[5]，而治療后的無(wú)瘤生存期等均無(wú)明顯的改善。臨床上多數(shù)卵巢癌患者早期確診時(shí)已處于臨床的中晚期，疾病的診斷時(shí)機(jī)或者早期診斷水平對(duì)于改善卵巢癌的臨床預(yù)后具有極為重要的臨床價(jià)值[6]。血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)，能夠顯著提高婦科惡性腫瘤的早期診斷水平，從而為腫瘤的手術(shù)提供依據(jù)。同時(shí)血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)方便、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低，容易在廣大基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛開(kāi)展。

HE4主要表達(dá)于新生兒部分平滑肌組織、血管內(nèi)皮細(xì)胞或者肝腎組織中，在成年人中的表達(dá)陽(yáng)性率較低。近年來(lái)相關(guān)研究顯示，HE4在惡性腫瘤的發(fā)生過(guò)程中可能發(fā)揮了重要的作用，HE4的高表達(dá)能夠在促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞、卵巢生發(fā)上皮細(xì)胞等的持續(xù)性增殖、分化障礙，并影響到癌細(xì)胞的粘附及侵襲等病理過(guò)程[7，8]；CA125是重要的廣譜糖蛋白指標(biāo)，其表達(dá)量的改變能夠提示癌細(xì)胞DNA核持續(xù)性擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，癌細(xì)胞膜表面相關(guān)糖蛋白的分解釋放，在促進(jìn)CA125表達(dá)水平上升的同時(shí)，還可以促進(jìn)患者癌細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)信號(hào)通路AKT或者M(jìn)APK的異常表達(dá)[9，10]。ROMA是綜合CA125及HE4的重要評(píng)估體系，其在卵巢等惡性腫瘤的診斷過(guò)程中能夠避免單一指標(biāo)診斷的靈敏度或者特異度不足的缺點(diǎn)。部分研究揭示了CA125或者HE4在卵巢惡性腫瘤中高表達(dá)的趨勢(shì)，但對(duì)于其與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者臨床分期的關(guān)系研究不足。

本研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者血清中存在相關(guān)指標(biāo)的異常高表達(dá)，其中HE4和CA125的高表達(dá)趨勢(shì)提示二者均可能參與到了卵巢的病情進(jìn)展過(guò)程中，HE4和CA125的持續(xù)性上升能夠通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞的基因錯(cuò)配修復(fù)、癌細(xì)胞生物學(xué)特征的改變，加劇婦科惡性腫瘤的發(fā)生[11，12]：⑴HE4的高表達(dá)促進(jìn)了卵巢上皮來(lái)源惡性腫瘤癥狀過(guò)程中紡錘體的形成、DNA末端結(jié)構(gòu)的修飾等，提高了癌細(xì)胞的增殖速度；⑵CA125的高表達(dá)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞膜表面糖蛋白的激活，增加癌細(xì)胞內(nèi)P16或者P56的表達(dá)，干預(yù)到癌相關(guān)信號(hào)通路的交錯(cuò)式激活。尚陳宇等[13，14]在探討了不同臨床分期的卵巢癌患者血清腫瘤相關(guān)分子譜的改變后發(fā)現(xiàn)，HE4和CA125的平均上升幅度可達(dá)25%、45%以上，同時(shí)患者的病情進(jìn)展越快、臨床分期越晚，HE4和CA125等指標(biāo)的上升越為明顯。在探討不同臨床病理特征的卵巢癌患者血清中相關(guān)分子改變后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期較晚患者癌細(xì)胞分化障礙較差的患者中，HE4和CA125的表達(dá)濃度較高，提示HE4和CA125與卵巢癌的臨床病理特征密切相關(guān)，這主要考慮與相關(guān)指標(biāo)的高表達(dá)對(duì)于癌細(xì)胞血管內(nèi)皮、淋巴結(jié)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子adherin 1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)了癌細(xì)胞對(duì)于臨近正常組織的浸潤(rùn)，提高了癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)等有關(guān)，同時(shí)也考慮與HE4和CA125對(duì)于腫瘤細(xì)胞早期分化過(guò)程中分化成熟誘導(dǎo)因子的調(diào)控作用有關(guān)[15]。ROMA與患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理特征的關(guān)系同樣較為密切，主要因?yàn)镽OMA綜合了HE4及CA125等指標(biāo)，具有更為理想的預(yù)測(cè)及病情評(píng)估價(jià)值。而組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等與CA125或者HE4的關(guān)系更為密切，相關(guān)臨床病理特征是影響到腫瘤糖蛋白分子表達(dá)的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜上所述，卵巢癌患者的HE4、CA125和ROMA指數(shù)水平較高，明顯是受組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所影響的。