彭翅，肖螢

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院，湖南 長沙 410008）

FREI于1982年提出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy, NAC），指對(duì)非轉(zhuǎn)移性腫瘤在根治性手術(shù)或放療前，進(jìn)行的全身細(xì)胞毒性藥物治療[1]。怎樣準(zhǔn)確評(píng)估NAC療效是近年來的熱點(diǎn)研究之一，有研究表明，乳腺腫瘤病理完全緩解率（pathologic complete response, pCR）評(píng)估能準(zhǔn)確反映病灶的真實(shí)變化情況，但臨床上需患者行根治性手術(shù)后才能進(jìn)行pCR評(píng)估，不能及時(shí)調(diào)整術(shù)前新輔助化療方案[2]。目前主張依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor, RECIST）記錄乳腺癌NAC前后病灶最大徑變化來評(píng)估其療效[3]。有研究表明二維超聲易低估NAC后乳腺癌病灶的直徑，MRI檢查則有高估的趨勢[4]。CLAUSER等[5]研究表明三維超聲體積自動(dòng)測量（virtual organ computer aiaded analysis, Vocal）技術(shù)測得的病灶體積與術(shù)后病理學(xué)測得體積具有較高的符合率。本研究旨在通過三維超聲監(jiān)測腫瘤體積變化及高頻彩色多普勒超聲監(jiān)測腫瘤最大徑、血流變化評(píng)估乳腺癌NAC療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月—2016年1月于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院經(jīng)病理明確診斷為乳腺癌患者80例，患者均接受NAC后行根治性手術(shù)，并獲得滿意病理結(jié)果?；颊呔鶠榕裕挲g27～60歲，平均（46.6±8.8）歲。檢出乳腺癌病灶89個(gè)，多灶性病灶選擇最顯著的病灶進(jìn)行測量，故最終納入病灶80個(gè)，病灶直徑1.5～7.5 cm?；颊呷探邮躎AC或AC方案化療（21 d/化療周期），術(shù)前行3～5個(gè)化療周期。

1.2 方法

1.2.1 檢查儀器 采用荷蘭Philips公司的EPIQ5彩色超聲儀，配備L18～5 MHz二維高頻線陣探頭、VL13～5 MHz三維容積探頭，選取系統(tǒng)預(yù)設(shè)的乳腺條件。檢查中分別選用二維、彩色多普勒及三維容積模式掃查，三維容積掃查圖像及數(shù)據(jù)經(jīng)Qlab軟件分析處理。

1.2.2 檢查方法 ①檢查時(shí)間：患者于擬行NAC前、每化療周期結(jié)束后48 h內(nèi)（最后一次化療周期為術(shù)前第12天）進(jìn)行超聲檢查。②檢查體位：患者去枕、平躺，雙臂上舉，稍外展，充分暴露乳房和腋窩。③二維超聲掃查：獲得良好灰階圖像，二維超聲測量病灶最大徑，依據(jù)2013年美國超聲乳腺成像報(bào)告及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)第二版對(duì)病灶進(jìn)行測量，同時(shí)記錄二維最大徑相垂直的兩徑線值，采用經(jīng)典的橢圓體公式計(jì)算，二維測量體積=長×寬×高×0.523。彩色多普勒超聲（color doppler flow imaging,CDFI）掃查每入選病灶，依照Alder分級(jí)，記錄、分析病灶內(nèi)血流分級(jí)，選取病灶內(nèi)阻力指數(shù)（resistance index, RI）最高的血流信號(hào)進(jìn)行采集，取3次的平均值[6-8]。④三維容積掃查：在二維超聲顯示病灶最大切面后，切換三維探頭采集數(shù)據(jù)存盤，取最佳圖像應(yīng)用Vocal技術(shù)進(jìn)行后處理，記錄3次測值的平均值為最終數(shù)據(jù)。⑤臨床評(píng)估：同一患者NAC前后由同一個(gè)醫(yī)生觸診評(píng)估，比較腫塊軟硬度和活動(dòng)度變化，同時(shí)用標(biāo)尺測量腫塊的體表大小。

1.3 乳腺癌NAC療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

病理根據(jù)Miller&Payne評(píng)估分級(jí)方法分為5級(jí)，1級(jí)為腫瘤細(xì)胞較化療前無減少；2級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少＜30%；3級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少≥30%～≤90%；4級(jí)為腫瘤細(xì)胞減少＞90%；5級(jí)為腫瘤細(xì)胞基本消失，鏡下無浸潤癌殘留，僅可見原位癌[9]。病理學(xué)評(píng)估3～5級(jí)病灶為有效，1～2級(jí)病灶為無效。臨床評(píng)估（觸診）、二維及三維超聲評(píng)估依據(jù)RECIST指南判定標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（complete response, CR）：所評(píng)估病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response, PR）：所評(píng)估病灶最長徑減少＞30%；無變化（stable disease,SD）：所評(píng)估病灶最長直徑縮小或增大介于PR和PD之間；進(jìn)展（progressive disease, PD）：所評(píng)估病灶最長直徑增大＞20%，或出現(xiàn)新病灶[5]。CR+PR評(píng)估為有效并設(shè)置為有效組，SD+PD評(píng)估為無效并設(shè)置為無效組，有效率=有效病灶數(shù)/總數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較用t檢驗(yàn)，多組比較用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)結(jié)果

非特殊類型浸潤性癌病灶80例，病理學(xué)評(píng)估乳腺癌NAC后1～5級(jí)病灶分別為11、35、24、6和4例，病理學(xué)評(píng)估有效34例，無效46例，有效率為42.50%。見圖1、2。

圖1 患者行NAC前巴德針穿刺組織病理學(xué)結(jié)果（HE×200）

圖2 患者行NAC 3周期后巴德針穿刺組織病理學(xué)結(jié)果（HE×200）

2.2 3種方法的評(píng)估結(jié)果比較

80例病灶接受NAC后，觸診如下：CR 6例，PR 53例，SD 19例，PD 2例，評(píng)估有效59例，無效21例，有效率為73.75%，病理學(xué)評(píng)估有效率為42.50%，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.244，P=0.000）。二維超聲評(píng)估如下：CR 5例，PR 25例，SD 48例，PD 2例，評(píng)估有效30例，無效50例，有效率為37.50%，病理學(xué)評(píng)估有效率為42.50%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.346，P=0.557），二維超聲評(píng)估準(zhǔn)確性為67.50%，敏感性為55.88%，特異性為76.09%。三維超聲評(píng)估如下：CR 5例，PR 34例，SD 39例，PD 2例，評(píng)估有效39例，無效41例，有效率48.75%，病理學(xué)評(píng)估有效率為42.50%，兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.067，P=0.302），三維超聲評(píng)估準(zhǔn)確性為81.25%，敏感性為85.29%，特異性為78.26%。

2.3 二維超聲、三維超聲與病理學(xué)評(píng)估的相關(guān)性分析

記錄患者術(shù)后乳腺癌殘存腫瘤病理學(xué)、二維超聲及三維超聲測量體積，測得殘存腫瘤體積均數(shù)分別為（4.92±4.45）、（5.52±4.38）和（4.58±3.35）cm3，數(shù)據(jù)均符合近似正態(tài)分布，3種方法測量體積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.096，P=0.336）。殘存腫瘤二維超聲測量體積與病理學(xué)測量體積呈正相關(guān)（r=0.804，P=0.005）；殘存腫瘤三維超聲測量體積與病理學(xué)測量體積呈正相關(guān)（r=0.897，P=0.000）。見圖3、4。

圖3 殘存腫瘤二維超聲測量體積與病理學(xué)測量體積散點(diǎn)圖

圖4 殘存腫瘤三維超聲測量體積與病理學(xué)測量體積散點(diǎn)圖

附表 乳腺癌病灶內(nèi)血流分級(jí)變化 例

2.4 NAC前后病灶內(nèi)血流分級(jí)比較

根據(jù)Alder標(biāo)準(zhǔn)，接受NAC前，80例病灶均探及血流信號(hào)，以Ⅱ、Ⅲ級(jí)最為豐富，占75%；接受NAC后，63個(gè)病灶探及血流信號(hào)，0、I級(jí)和Ⅱ、Ⅲ級(jí)均40例，各占50%（病灶消失者仍納入分組，病灶內(nèi)血流分級(jí)示為0級(jí)）。有效組NAC前后0、I和Ⅱ、Ⅲ級(jí)病灶變化數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.671，P=0.001），NAC后病灶內(nèi)血流分級(jí)傾向于降為0、Ⅰ級(jí)；病理評(píng)估無效組NAC前后0、I和Ⅱ、Ⅲ級(jí)病灶變化數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.781，P=0.182），NAC后病灶內(nèi)血流分級(jí)較NAC前無明顯變化。見附表。

2.5 NAC前后病灶內(nèi)血流RI比較

接受NAC前80例乳腺癌病灶內(nèi)RI均數(shù)為（0.76±0.06），NAC 后 RI值均數(shù)為（0.72±0.07），經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.868，P=0.007）。有效組NAC前后病灶內(nèi)RI均數(shù)分別為（0.76±0.06）和（0.60±0.26），經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.914，P=0.009），NAC后病灶內(nèi)RI值減低；無效組NAC前后病灶內(nèi) RI均數(shù)分別為（0.75±0.07）和（0.74±0.07），經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.632，P=0.120），NAC后病灶內(nèi)RI值無明顯變化。

3 討論

病理學(xué)評(píng)估作為乳腺癌NAC療效評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)具有滯后性，患者不能根據(jù)自身病情進(jìn)展及時(shí)調(diào)整治療方案；觸診簡單方便，但主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性觸摸測量腫塊變化，主觀性強(qiáng)，準(zhǔn)確性差。超聲檢查直觀顯示腫塊大小及內(nèi)部情況改變，評(píng)價(jià)準(zhǔn)確客觀。隨著現(xiàn)代超聲技術(shù)發(fā)展，其作為一種安全無創(chuàng)、簡便易行的方法，成為評(píng)估NAC療效的首選。

本研究通過觸診NAC療效，方法雖簡單方便，但受檢查者主觀影響，對(duì)病灶測量不夠準(zhǔn)確，易誤估療效，且對(duì)較深的病灶或者乳腺腺體層、脂肪層較厚的病灶難以評(píng)估，其準(zhǔn)確性與乳腺類型和病灶性質(zhì)有著密切的聯(lián)系，與劉曉婷等研究存在較大差異[10]。

本研究通過二維、三維超聲評(píng)估NAC療效，兩者與病理評(píng)估比較均無差異，但三維超聲評(píng)估準(zhǔn)確性、敏感性及特異性均明顯高于前者，這與KEUNE等[11]研究相符。三維超聲測量病灶體積，可反映病灶3個(gè)徑線的縮小，更準(zhǔn)確直觀評(píng)估大小變化，而二維超聲評(píng)估僅憑病灶最大直徑的變化，具有局限性。張冬[12]研究表明病灶前后徑縮小明顯，而平行生長病灶未將前后徑縮小納入評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)中，易造成誤差。

本研究NAC后殘存腫瘤二維、三維超聲測量體積與病理學(xué)測量體積呈正相關(guān)，三維測量相關(guān)性更高，這與陸會(huì)玲等研究相符[13]。三維超聲Vocal技術(shù)不受病灶形態(tài)不規(guī)則限制，逐層手動(dòng)描記腫塊邊界，自動(dòng)計(jì)算體積，與傳統(tǒng)橢圓體公式計(jì)算體積相比，測量誤差小、重復(fù)性好[14]。本研究存在病理學(xué)評(píng)估有效而三維超聲評(píng)估無效病灶，NAC后腫瘤細(xì)胞的退縮模式為非向心性退縮，腫瘤呈散在、多灶性退縮，病灶大小可能無明顯變化，但腫瘤細(xì)胞密度明顯減低，造成超聲評(píng)估誤差，這也是超聲評(píng)估相對(duì)于病理學(xué)評(píng)估細(xì)胞學(xué)層面上的缺陷[15]。

乳腺癌是種典型的血管依賴性腫瘤，本研究化療前80例病灶，血流分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)病灶60例，而化療后血流分級(jí)降級(jí)病灶20例，多屬于有效組。這是由于對(duì)化療敏感的病灶發(fā)生了變性壞死，導(dǎo)致血管大量萎縮閉塞，同時(shí)腫瘤細(xì)胞壞死減少了其對(duì)周圍血管的壓迫，與張紫杰等研究一致[16]。

綜上所述，三維超聲評(píng)估NAC療效與病理學(xué)評(píng)估具有較高的一致性，其良好的臨床價(jià)值可作為乳腺癌NAC療效評(píng)估的一種有效方法。乳腺癌病灶內(nèi)血流分級(jí)的降級(jí)、RI的減低有助于乳腺癌NAC療效判斷。