程田 唐振林

四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院核醫(yī)學科（成都 610072）

甲狀腺結節(jié)多無明顯癥狀和體征，臨床上對其性質判斷有一定難度。針刺細胞學檢查是術前鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性的主要方法，但有一定誤診率。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobu?lin antibody，TgAb）作為甲狀腺自身抗體，多應用于甲狀腺良性疾病的診療，在甲狀腺癌上的應用不多。胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）是腫瘤細胞增殖指標，在多種惡性腫瘤中高表達，但與甲狀腺癌的研究很少。本研究通過檢測甲狀腺結節(jié)患者血清TK1、TPOAb和TgAb的水平，應用Logistic回歸分析和ROC曲線等方法，探討它們在鑒別甲狀腺結節(jié)性質中的價值。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2015年10月至2018年4月四川省人民醫(yī)院甲狀腺結節(jié)初治患者為研究對象，結節(jié)性質以術后病理診斷為準，未手術者參考針刺細胞學結果，排除合并其他腫瘤以及嚴重器質病變者。甲狀腺惡性結節(jié)患者132例（乳頭狀癌106例，濾泡狀癌11例，髓樣癌7例，未分化癌6例，其他2例），男46例，女86例，24.3～66.4歲，中位值46.5歲；甲狀腺良性結節(jié)患者144例（腺腫38例，腺瘤63例，炎性19例，囊腫18例，其他6例），男41例，女103例，20.1～64.7歲，中位值43.8歲。健康體檢者50例為對照，男25例，女25例，23.2～61.8歲，中位值44.9歲。

1.2標本采集與處理采集術前或針刺細胞學檢查前患者以及對照者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min分出血清，3 h內檢測或置于-20℃保存，1周內檢測。

1.3TK1、TPOAb和TgAb的檢測應用酶免疫點印跡化學發(fā)光法檢測TK1，化學發(fā)光免疫分析法檢測TPOAb和TgAb，分別采用華瑞同康公司CIS?2數(shù)字成像分析儀及其試劑盒，安圖公司A2000化學發(fā)光分析儀及其試劑盒。

1.4統(tǒng)計學方法應用SPSS 13.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料為正態(tài)分布的以均數(shù)±標準差表示，組間比較用方差分析；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較用Kruskal?WallisH檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗。多因素聯(lián)合分析采用Logistic回歸分析并建模。ROC曲線下面積（AUC）比較用Z檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1甲狀腺結節(jié)惡性組、良性組以及健康對照組TK1、TPOAb和TgAb水平的比較甲狀腺結節(jié)惡性組血清TK1、TPOAb和TgAb的水平較良性組以及健康對照組明顯增高（P＜0.05），見表1。

表1 甲狀腺結節(jié)惡性組、良性組以及健康對照組TK1、TPOAb和TgAb水平的比較Tab.1 TK1，TPOAb and TgAb levels were compared among malignant，benign thyroid nodules patients and healthy

2.2TK1、TPOAb和TgAb的Logistic回歸分析單因素回歸分析顯示，TK1、TPOAb和TgAb單項檢測與甲狀腺結節(jié)良惡性相關（P＜0.05），可納入多因素聯(lián)合回歸分析；聯(lián)檢的回歸模型：logit（Y）=-3.606+3.769XTK1-0.304XTPOAb+0.027XT?gAb（Y為聯(lián)檢的陽性預期值），見表2。

表2 TK1、TPOAb和TgAb的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of TK1，TPOAb and TgAb

2.3TK1、TPOAb和TgAb以及聯(lián)檢陽性預期值Y的ROC曲線分析和診斷效能比較將單項和聯(lián)檢的陽性預期值Y作ROC曲線（圖1），以最大約登指數(shù)確定Cut?off值并比較診斷效能：單項TK1、TPOAb和TgAb的Cut?off值分別為2.65 pmol/L、28.63 IU/mL和96.12 IU/mL；TK1的特異性、診斷符合率和AUC高于TPOAb和TgAb（P＜0.05）；Y的Cut?off值為 0.683，在靈敏度、特異性、診斷符合率以及AUC均高于單項（P＜0.05）。見表3。

表3 TK1、TPOAb和TgAb單項檢測和聯(lián)檢診斷效能的比較Tab.3 Comparison of the diagnostic efficacy of TK1，TPOAb and TgAb in single test and combined test %

圖1 TK1、TPOAb、TgAb和聯(lián)檢陽性預期值Y的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of TK1，TPOAb，TgAb and positive expected value（Y）of combined test

3 討論

甲狀腺結節(jié)常無明顯癥狀和體征，在健康人群中檢出率達20%～67%，其中惡性結節(jié)占5%～15%［1］。目前，影像學介導下的針刺細胞學檢查是術前鑒別甲狀腺結節(jié)性質的最佳方法，但該檢查影響因素多，仍有10%～30%不能確診［2］，故臨床上仍需要其他手段輔助判斷。TPOAb和TgAb是抗甲狀腺的自身抗體，在橋本氏甲狀腺炎、Graves等的診療中應用較多［3-4］，但在鑒別甲狀腺結節(jié)性質上報導較少［5］。TK1是新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤標記物，在肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤患者血清中明顯升高［6-9］，但與甲狀腺癌的相關研究不多。

本研究結果顯示：甲狀腺結節(jié)惡性組TK1、TPOAb和TgAb水平明顯高于良性組和健康對照組，提示三者在鑒別甲狀腺結節(jié)性質中都有價值。TK1位于細胞質內，參與嘧啶代謝，是公認的細胞異常增殖標記物［10-11］。正常細胞增殖受控，TK1含量低；腫瘤細胞異常增殖，胞內TK1含量高，當腫瘤細胞受損或壞死釋放入血后，可導致血清TK1水平升高，這可能是甲狀腺癌患者血清TK1高水平的原因。TPOAb和TgAb作為自身抗體分別針對甲狀腺過氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（Tg）。當甲狀腺濾泡細胞受損時，TPO和Tg向濾泡外周漏出，誘發(fā)機體產生TgAb和TPOAb。甲狀腺癌存在上述病理過程，因此血清中可測得高水平的TPOAb和TgAb。

本研究應用了Logistic回歸分析和ROC曲線等方法?；貧w分析平衡了各單項檢測的優(yōu)劣，直觀地預測個體患病的概率［12］；ROC曲線可評價檢測的靈敏度、特異性和準確性等。本研究結果顯示：單項中TK1在特異性、診斷符合率以及AUC上高于TPOAb和TgAb，說明TK1在鑒別甲狀腺結節(jié)性質上優(yōu)于TPOAb和TgAb。三者聯(lián)檢對靈敏度、特異性、診斷符合率和AUC提高明顯，提示聯(lián)檢在漏診率，誤診率，準確性等方面存在優(yōu)勢。聯(lián)檢陽性預期值的Cut?off值為0.683，當患者陽性預期值≥0.683時，預判為惡性結節(jié)；反之，預判為良性結節(jié)，可為臨床判斷甲狀腺結節(jié)性質提供線索。

綜上所述，在鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性上，TK1優(yōu)于TPOAb和TgAb，三者聯(lián)檢提高了診斷效能，因此聯(lián)檢對鑒別甲狀腺結節(jié)性質的價值更大。由于本研究病例數(shù)較少，回歸分析對聯(lián)檢陽性預期值估算有一定偏差［13］，還需增加病例數(shù)進一步研究。