程田 唐振林

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（成都 610072）

甲狀腺結(jié)節(jié)多無明顯癥狀和體征，臨床上對其性質(zhì)判斷有一定難度。針刺細(xì)胞學(xué)檢查是術(shù)前鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的主要方法，但有一定誤診率。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobu?lin antibody，TgAb）作為甲狀腺自身抗體，多應(yīng)用于甲狀腺良性疾病的診療，在甲狀腺癌上的應(yīng)用不多。胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）是腫瘤細(xì)胞增殖指標(biāo)，在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，但與甲狀腺癌的研究很少。本研究通過檢測甲狀腺結(jié)節(jié)患者血清TK1、TPOAb和TgAb的水平，應(yīng)用Logistic回歸分析和ROC曲線等方法，探討它們在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)中的價(jià)值。

1 對象與方法

1.1研究對象選擇2015年10月至2018年4月四川省人民醫(yī)院甲狀腺結(jié)節(jié)初治患者為研究對象，結(jié)節(jié)性質(zhì)以術(shù)后病理診斷為準(zhǔn)，未手術(shù)者參考針刺細(xì)胞學(xué)結(jié)果，排除合并其他腫瘤以及嚴(yán)重器質(zhì)病變者。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)患者132例（乳頭狀癌106例，濾泡狀癌11例，髓樣癌7例，未分化癌6例，其他2例），男46例，女86例，24.3～66.4歲，中位值46.5歲；甲狀腺良性結(jié)節(jié)患者144例（腺腫38例，腺瘤63例，炎性19例，囊腫18例，其他6例），男41例，女103例，20.1～64.7歲，中位值43.8歲。健康體檢者50例為對照，男25例，女25例，23.2～61.8歲，中位值44.9歲。

1.2標(biāo)本采集與處理采集術(shù)前或針刺細(xì)胞學(xué)檢查前患者以及對照者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心5 min分出血清，3 h內(nèi)檢測或置于-20℃保存，1周內(nèi)檢測。

1.3TK1、TPOAb和TgAb的檢測應(yīng)用酶免疫點(diǎn)印跡化學(xué)發(fā)光法檢測TK1，化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測TPOAb和TgAb，分別采用華瑞同康公司CIS?2數(shù)字成像分析儀及其試劑盒，安圖公司A2000化學(xué)發(fā)光分析儀及其試劑盒。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料為正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用方差分析；非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位間距）表示，組間比較用Kruskal?WallisH檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。多因素聯(lián)合分析采用Logistic回歸分析并建模。ROC曲線下面積（AUC）比較用Z檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組、良性組以及健康對照組TK1、TPOAb和TgAb水平的比較甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組血清TK1、TPOAb和TgAb的水平較良性組以及健康對照組明顯增高（P＜0.05），見表1。

表1 甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組、良性組以及健康對照組TK1、TPOAb和TgAb水平的比較Tab.1 TK1，TPOAb and TgAb levels were compared among malignant，benign thyroid nodules patients and healthy

2.2TK1、TPOAb和TgAb的Logistic回歸分析單因素回歸分析顯示，TK1、TPOAb和TgAb單項(xiàng)檢測與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性相關(guān)（P＜0.05），可納入多因素聯(lián)合回歸分析；聯(lián)檢的回歸模型：logit（Y）=-3.606+3.769XTK1-0.304XTPOAb+0.027XT?gAb（Y為聯(lián)檢的陽性預(yù)期值），見表2。

表2 TK1、TPOAb和TgAb的Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of TK1，TPOAb and TgAb

2.3TK1、TPOAb和TgAb以及聯(lián)檢陽性預(yù)期值Y的ROC曲線分析和診斷效能比較將單項(xiàng)和聯(lián)檢的陽性預(yù)期值Y作ROC曲線（圖1），以最大約登指數(shù)確定Cut?off值并比較診斷效能：單項(xiàng)TK1、TPOAb和TgAb的Cut?off值分別為2.65 pmol/L、28.63 IU/mL和96.12 IU/mL；TK1的特異性、診斷符合率和AUC高于TPOAb和TgAb（P＜0.05）；Y的Cut?off值為 0.683，在靈敏度、特異性、診斷符合率以及AUC均高于單項(xiàng)（P＜0.05）。見表3。

表3 TK1、TPOAb和TgAb單項(xiàng)檢測和聯(lián)檢診斷效能的比較Tab.3 Comparison of the diagnostic efficacy of TK1，TPOAb and TgAb in single test and combined test %

圖1 TK1、TPOAb、TgAb和聯(lián)檢陽性預(yù)期值Y的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of TK1，TPOAb，TgAb and positive expected value（Y）of combined test

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)常無明顯癥狀和體征，在健康人群中檢出率達(dá)20%～67%，其中惡性結(jié)節(jié)占5%～15%［1］。目前，影像學(xué)介導(dǎo)下的針刺細(xì)胞學(xué)檢查是術(shù)前鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的最佳方法，但該檢查影響因素多，仍有10%～30%不能確診［2］，故臨床上仍需要其他手段輔助判斷。TPOAb和TgAb是抗甲狀腺的自身抗體，在橋本氏甲狀腺炎、Graves等的診療中應(yīng)用較多［3-4］，但在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)上報(bào)導(dǎo)較少［5］。TK1是新近發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)記物，在肝癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤患者血清中明顯升高［6-9］，但與甲狀腺癌的相關(guān)研究不多。

本研究結(jié)果顯示：甲狀腺結(jié)節(jié)惡性組TK1、TPOAb和TgAb水平明顯高于良性組和健康對照組，提示三者在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)中都有價(jià)值。TK1位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，參與嘧啶代謝，是公認(rèn)的細(xì)胞異常增殖標(biāo)記物［10-11］。正常細(xì)胞增殖受控，TK1含量低；腫瘤細(xì)胞異常增殖，胞內(nèi)TK1含量高，當(dāng)腫瘤細(xì)胞受損或壞死釋放入血后，可導(dǎo)致血清TK1水平升高，這可能是甲狀腺癌患者血清TK1高水平的原因。TPOAb和TgAb作為自身抗體分別針對甲狀腺過氧化物酶（TPO）和甲狀腺球蛋白（Tg）。當(dāng)甲狀腺濾泡細(xì)胞受損時(shí)，TPO和Tg向?yàn)V泡外周漏出，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生TgAb和TPOAb。甲狀腺癌存在上述病理過程，因此血清中可測得高水平的TPOAb和TgAb。

本研究應(yīng)用了Logistic回歸分析和ROC曲線等方法?；貧w分析平衡了各單項(xiàng)檢測的優(yōu)劣，直觀地預(yù)測個(gè)體患病的概率［12］；ROC曲線可評價(jià)檢測的靈敏度、特異性和準(zhǔn)確性等。本研究結(jié)果顯示：單項(xiàng)中TK1在特異性、診斷符合率以及AUC上高于TPOAb和TgAb，說明TK1在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)上優(yōu)于TPOAb和TgAb。三者聯(lián)檢對靈敏度、特異性、診斷符合率和AUC提高明顯，提示聯(lián)檢在漏診率，誤診率，準(zhǔn)確性等方面存在優(yōu)勢。聯(lián)檢陽性預(yù)期值的Cut?off值為0.683，當(dāng)患者陽性預(yù)期值≥0.683時(shí)，預(yù)判為惡性結(jié)節(jié)；反之，預(yù)判為良性結(jié)節(jié)，可為臨床判斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)提供線索。

綜上所述，在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性上，TK1優(yōu)于TPOAb和TgAb，三者聯(lián)檢提高了診斷效能，因此聯(lián)檢對鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)的價(jià)值更大。由于本研究病例數(shù)較少，回歸分析對聯(lián)檢陽性預(yù)期值估算有一定偏差［13］，還需增加病例數(shù)進(jìn)一步研究。