隋成秋，梁楠 綜述 孫輝 審校

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 甲狀腺外科/吉林省外科轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點實驗室/吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林長春 130033）

近年來，全球甲狀腺癌發(fā)病率逐漸升高，在我國城市為第5位高發(fā)癌癥，在浙江省甚至位居第二[1]。根據(jù)病理分型，甲狀腺癌主要分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中DTC進(jìn)一步分為乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。精準(zhǔn)的腫瘤分期和風(fēng)險分層對改善生存、降低復(fù)發(fā)、避免過度治療具有重要意義。目前，常見的甲狀腺癌預(yù)后情況的評估體系主要包括：美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Commission on Cancer，AJCC）腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-nodes-metastases，TNM）分期、AGES（age，grade，extent，size）分層、AMES（age，metastases，extent of disease，size）分層、MACIS（metastases，age，completeness of resection，invasion locally，size）分期等[2]。其中，TNM分期是應(yīng)用最廣泛的預(yù)后評估系統(tǒng)之一，已被納入最近發(fā)布的世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的甲狀腺腫瘤分級制度中。

2016年AJCC發(fā)布的第8版甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)于2018年1月1日正式投入臨床使用，與7版[3]相比，第8版[4]主要的更新要點如下（表1）。⑴ T分期：重新定義T3期，去除微小腺外侵犯（minimal extrathyroidal extension/minor extrathyroidal extension，mETE）；ATC將使用DTC的T分期標(biāo)準(zhǔn)；⑵ N分期：將VII區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移納入N1a期；⑶ 預(yù)后分期：DTC，將診斷年齡切點值由45歲變更為55歲；去除mETE及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置對診斷年齡≥55歲（老年）患者預(yù)后分期的影響；ATC，重新定義ATC的IVA及IVB期；MTC，將MTC預(yù)后分期列為獨立章節(jié)，并將腫瘤基因突變、降鈣素（calcitonin，Ctn）和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平納入預(yù)后因素。第8版中還提出：在甲狀腺癌術(shù)后隨訪的前4個月如獲得更新數(shù)據(jù)，可對腫瘤重新評估。

表1 第8版TNM分期系統(tǒng)更新要點總結(jié)Table1 Summary of the essential points of the updates in the 8th TNM staging system

1 T分期的更新要點及評估效果

1.1 重新定義T3分期

2002年首次將mETE納入T分期標(biāo)準(zhǔn)，即：腫瘤最大徑＞4 cm且限于甲狀腺內(nèi)或無論腫瘤大小伴有mETE（胸骨甲狀肌或甲狀腺周圍軟組織）者，屬T3期。第7版延用這一定義，而第8版則將其刪除，認(rèn)為mETE不再影響T分期甚至預(yù)后分期。T3期重新定義為：T3a，腫瘤最大徑＞4 cm且限于甲狀腺內(nèi)；T3b，無論腫瘤大小伴明顯侵犯甲狀腺周圍帶狀肌，即胸骨舌骨肌、胸骨甲狀肌、甲狀舌骨肌和肩胛舌骨肌。

第8版將mETE刪除的主要原因體現(xiàn)在兩方面：一方面，甲狀腺被膜具有不完整性且正常甲狀腺內(nèi)可能含有脂肪和骨骼肌組織，致無法明確界定mETE；另一方面，mETE并非甲狀腺癌預(yù)后的獨立風(fēng)險因素[5-7]。該分期發(fā)布后，引起了廣泛爭議，各方學(xué)者紛紛提出不同觀點，認(rèn)為mETE可增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險[8-10]。然而，由于上述研究中侵犯甲狀腺周圍帶狀肌仍被定義為mETE，故無法排除結(jié)果中侵犯帶狀肌對預(yù)后的影響。筆者認(rèn)為，造成爭議的主要原因是學(xué)者們對mETE的定義缺乏明確的認(rèn)識，mETE應(yīng)定義為：顯微鏡下可見的癌細(xì)胞從甲狀腺組織到周圍脂肪組織的任何擴散，無論該甲狀腺被膜是否完整。目前，進(jìn)一步精確評估m(xù)ETE的預(yù)后情況很有必要，對存在mETE的患者我們提倡術(shù)后進(jìn)行積極地隨訪。

1.2 重新定義ATC的T分期

第7版將所有ATC均定義為T4期，并依據(jù)是否限于甲狀腺內(nèi)分為兩個子分類。而第8版中ATC則使用DTC的T分期標(biāo)準(zhǔn)，納入原發(fā)腫瘤大小作為預(yù)測指標(biāo)。這一變化表明腫瘤大小將影響ATC患者的預(yù)后，但目前尚缺乏相關(guān)研究予以驗證，2017年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[11]仍使用第7版的ATC分期標(biāo)準(zhǔn)。筆者認(rèn)為，精細(xì)化后的T分期標(biāo)準(zhǔn)，可為更加精確的預(yù)后分期提供依據(jù)。而不同大小的ATC預(yù)后是否存在差異，仍需進(jìn)一步評估。

2 N分期的更新要點及評估效果

第8版將N0期定義為：發(fā)現(xiàn)1個或多個經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實為良性的淋巴結(jié)；N1a期則包括轉(zhuǎn)移至Ⅵ、Ⅶ區(qū)的淋巴結(jié)。Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)即上縱膈淋巴結(jié)，與Ⅵ區(qū)低位淋巴結(jié)解剖相連續(xù)，主要依靠外科醫(yī)生手術(shù)區(qū)分。在之前的分期系統(tǒng)中，Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于N1b期。針對這一變化，學(xué)者們表示贊同[12-13]，并認(rèn)為此改變可消除病理報告對區(qū)分Ⅵ、Ⅶ區(qū)淋巴結(jié)時存在的不確定性。盡管尚缺乏有力證據(jù)，但仍可認(rèn)為此修改提高了N分期的準(zhǔn)確性，更利于精準(zhǔn)的甲狀腺癌管理。

3 預(yù)后分期的更新要點及評估效果

3.1 DTC的預(yù)后分期

3.1.1 預(yù)后分期下調(diào) 與第7版比較，第8版中老年DTC患者的預(yù)后分期發(fā)生顯著變化（表2），主要體現(xiàn)在以下幾個方面：⑴ 更改年齡切點值，使部分診斷年齡為45～55歲的患者由III、IV期下調(diào)至I、II期；⑵ 第7版中存在mETE者被歸入III、IVA期，而在第8版中mETE不再影響老年患者的預(yù)后分期，該部分患者將下調(diào)至I、II期；⑶ 伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且腫瘤限于甲狀腺內(nèi)者由III、IVA期降至II期；⑷ 出現(xiàn)皮下軟組織、喉、氣管、食道或喉返神經(jīng)等任一項侵犯者，由IVA期降至III期；⑸ 出現(xiàn)椎前筋膜侵犯、包繞頸動脈或縱隔血管者由IVB期降至IVA期；⑹ 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者由IVC期降至IVB期，并將IVC期刪除。綜上，這些變化的最終結(jié)果是將大多數(shù)患者歸為較低的預(yù)后分期，近期一項國內(nèi)研究對此同樣表示贊同[14]。然而，值得注意的是，分期下調(diào)可能更多地反映了相對低風(fēng)險組患者良好的生存結(jié)局，但并不代表復(fù)發(fā)風(fēng)險同樣降低[15-18]。因此，筆者建議對分期下調(diào)的患者術(shù)后積極隨訪。

表2 第7版與第8版對老年DTC患者的預(yù)后分期比較Table2 Comparison of the prognostic stages for elderly DTC patients between the 7th and 8th edition

3.1.2 更改診斷年齡切點值 自第2版發(fā)布后，45歲一直是該系統(tǒng)中DTC患者診斷年齡的切點值。期間，多位學(xué)者[19-20]研究表明DTC的預(yù)后與年齡存在相關(guān)性，年輕患者的預(yù)后較老年患者更好，但并未找到明確的年齡切點值。最近，一些學(xué)者[21-23]則支持將診斷年齡為55歲作為預(yù)后評估的最佳切點值。第8版對此觀點表示贊同，其改動主要基于2篇研究[24-25]。在第8版發(fā)布后，Kim等[16]指出，將年齡切點值提高到55歲不僅在臨床上合適，在基因?qū)用嫔弦草^為合理。Verburg等[26]同樣認(rèn)為此變化可能提高第8版預(yù)測生存的能力。由此可見，診斷年齡切點值的更改，可更為準(zhǔn)確地預(yù)測DTC患者的生存情況，但仍建議對診斷年齡在45～55歲之間的DTC患者術(shù)后進(jìn)行密切地隨訪。

3.1.3 去除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位置的影響 在第7版中，診斷年齡≥45歲出現(xiàn)中央組（N1a期）或側(cè)頸部（N1b期）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，分別屬于III、IV期。然而，第8版中，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置將不再影響老年患者的預(yù)后分期，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均為II期（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況下）。第8版提出這一變化是基于淋巴結(jié)位置和生存結(jié)果之間的相關(guān)性可能被淋巴結(jié)大小和數(shù)量的影響所混淆，并將其他相關(guān)指標(biāo)（包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目、比值、最大徑、轉(zhuǎn)移灶最大徑及淋巴結(jié)外侵犯）列為潛在的預(yù)后影響因素。然而，有重要證據(jù)表明N1b期的預(yù)后明顯比N1a期差，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是死亡的獨立風(fēng)險因素[27-29]。更有研究[30-32]證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)與DTC預(yù)后相關(guān)。筆者認(rèn)為，與N1a期患者相比，N1b期除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)位置不同外，存在相對更大的淋巴結(jié)最大徑、更多的淋巴結(jié)數(shù)、更大可能的淋巴結(jié)外侵犯，這可能是導(dǎo)致N1b期預(yù)后差的主要原因。將來是否有可能將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)組合，共同納入預(yù)后分期，尚待考慮。

3.2 ATC的預(yù)后分期

第7版中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響ATC的預(yù)后分期，而第8版則將其納入作為預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。將IVA期定義為限于甲狀腺內(nèi)不伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；IVB期則包含限于甲狀腺內(nèi)伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或無論腫瘤大小有宏觀甲狀腺外侵犯者；IVC期定義同第7版，即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。第8版認(rèn)為有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ATC預(yù)后較差，而偶發(fā)、體積較小并可完全切除者則顯示更好的預(yù)后。目前尚缺乏相關(guān)研究，但新的預(yù)后分期可能有助于更為精準(zhǔn)地評估ATC的預(yù)后情況，并為其治療策略提供更為合理的依據(jù)。

3.3 MTC的預(yù)后因素

對于MTC，第8版認(rèn)為其預(yù)后可能與基因突變有關(guān)，Ctn和CEA則具有潛在的價值，故將基因突變、Ctn及CEA水平納入預(yù)后因素。且2017年NCCN[11]同樣將上述三者納入MTC管理指南中，Guilmette等[33]甚至建議對MTC患者常規(guī)行基因檢測。然而，值得注意的是，Ctn和CEA并非特異性標(biāo)志物，不同檢測方法的參考范圍也不盡相同，且檢測結(jié)果存在一定的假陽性與假陰性。此外，在我國對MTC患者常規(guī)行基因檢測尚有一定難度。故針對我國國情，結(jié)合影像學(xué)改變及Ctn和CEA檢測，可為MTC的管理提供指導(dǎo)意義。同時，進(jìn)一步評估基因突變、Ctn及CEA水平對MTC預(yù)后分期的影響可能較為必要。

4 第8版的整體評價

自第8版發(fā)布以來，多位學(xué)者就第7、8版對甲狀腺癌預(yù)后情況的預(yù)測能力進(jìn)行了比較和驗證，各自提出不同觀點（表3）。

表3 第7版與第8版分期系統(tǒng)對預(yù)后的評估效果比較Table3 Comparison of the assessment effectiveness on prognosis between the 7th and 8th edition

表3 第7版與第8版分期系統(tǒng)對預(yù)后的評估效果比較（續(xù)）Table3 Comparison of the assessment effectiveness on prognosis between the 7th and 8th edition (continued)

大部分學(xué)者對第8版持積極態(tài)度。很多研究證實，與第7版相比，應(yīng)用第8版時，各預(yù)后分期之間的生存率（或病死率）呈現(xiàn)較高的分離度，被納入III、IV期的患者，其預(yù)后較第7版中相同分期的患者差，表明該系統(tǒng)確實能更好地預(yù)測DTC患者的生存情況[2,15-16,34-37,39]。同時第8版提供了更有意義的預(yù)后風(fēng)險分層，且其修改可能會減少對降期患者的輔助治療，從而避免過度治療[2,5]。此外，van Velsen等[35]還指出，第8版對PTC和FTC不同預(yù)后分期的生存率具有相同的評估效能，表明該系統(tǒng)對DTC兩個子分類的預(yù)測能力良好。由此，筆者認(rèn)為針對DTC患者術(shù)后生存情況的預(yù)測，第8版優(yōu)于第7版，可為臨床醫(yī)生提供更為合理的治療決策。

然而，一些學(xué)者對此也提出了不同觀點。Verburg等[26,38]采用PVE（proportion of variation explained）分析分別評估兩個系統(tǒng)效能后，認(rèn)為無法得出第8版明顯優(yōu)于第7版的結(jié)論。但目前PVE分析并未得到廣泛認(rèn)可，故此結(jié)論尚需進(jìn)一步驗證。關(guān)于MTC，Adam等[40]認(rèn)為現(xiàn)有的分期標(biāo)準(zhǔn)對預(yù)后的預(yù)測能力相對較差，并建議重新考慮。由于ATC的罕見性，應(yīng)用第8版評估ATC預(yù)后情況的相關(guān)研究并不多。雖然目前部分專家學(xué)者針對第8版提出爭議，但由于樣本量相對較少、數(shù)據(jù)來源較為局限，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，故并不足以說明第8版的應(yīng)用價值較第7版差。

綜上，盡管學(xué)術(shù)界對第8版尚存較多爭議，但其仍是一個將臨床分子信息及病理解剖信息整合的更為精準(zhǔn)、合理的分期系統(tǒng)。筆者認(rèn)為，較之第7版，第8版能更精確地評估DTC患者的死亡風(fēng)險，但TNM的低分期并不等同于復(fù)發(fā)風(fēng)險分層的低危，仍需術(shù)后密切隨訪。從社會經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，合理的降期可適當(dāng)?shù)乇苊膺^度診療，降低不必要的醫(yī)療損耗；同時，也可減輕患者的心理精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)累，提升其生活質(zhì)量。然而，由于數(shù)據(jù)的缺乏及來源的局限性，該系統(tǒng)對MTC及ATC預(yù)后情況的預(yù)測能力尚無法評估，同樣不能明確其是否適用于所有人群。以我國為例，由于既往國內(nèi)很多中心對TNM分期不夠重視或應(yīng)用不甚規(guī)范，致使相關(guān)研究較為缺乏，因此，第8版在我國的應(yīng)用價值如何亟需多中心數(shù)據(jù)積極驗證和評估。期待接下來，我國甲狀腺學(xué)者能夠開展多中心合作，規(guī)范化應(yīng)用TNM分期系統(tǒng)，積累患者術(shù)后長期隨訪資料，為甲狀腺癌的分層化管理及個體化診治提供更多數(shù)據(jù)。