王璽 羅志秀

中圖分類號： R453 文獻標識碼： A 文章編號： 1006-7108(2018) 11-1485-04

骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征表現(xiàn)為低骨量和骨微結構的退變，隨之而來的骨折易感性增加[1]。骨質疏松癥最常發(fā)生于女性，主要原因是峰值骨量較低和圍絕經期快速骨量丟失[2]。與骨質疏松有關的骨折會導致嚴重的并發(fā)癥，增加家庭負擔，導致患者喪失勞動力和增加死亡率[3]。骨質疏松癥最常見的癥狀表現(xiàn)為腰背部疼痛，有骨質疏松癥但沒有骨折證據的患者有時會腰痛，這限制了他們日常生活活動[4]。骨質疏松癥動物實驗證明了骨轉換增加導致破骨細胞活化，導致局部炎癥，使骨髓中的感覺神經敏化，即使沒有骨折，最終還會導致疼痛[4]。一般來說，疼痛根據其性質分為傷害性、神經性或兩者。據報道，盡管肌肉骨骼機械刺激和炎癥被認為是其主要病理，包括與骨質疏松相關的疼痛，神經性疼痛可能是慢性腰背痛的一個因素[5]。以前的一項基礎研究揭示了骨質疏松性腰背痛中神經病理性疼痛和傷害性疼痛的共存[4]，因此有效控制骨質疏松性疼痛對患者意義重大。近些年來中藥治療骨質疏松癥及改善癥狀方面取得較好的療效。目前的研究旨在使用六味地黃丸聯(lián)合鮭魚降鈣素方案治療臨床骨質疏松性腰背痛，觀察這種方案對這種疼痛的治療效果，包括評估其鎮(zhèn)痛效果和對炎癥因子和骨代謝指標的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2017年10月來我院就診的136名患有骨質疏松性腰痛和無下肢癥狀的患者。所有患者在入選研究3個月內接受磁共振成像(MRI)檢查排除腰椎間盤突出等其他疾病。符合納入標準的患者：①盡管口服治療如非甾體抗炎藥(NSAIDs)和阿片類藥物，但患者的慢性腰痛持續(xù)時間超過3個月，他們的數(shù)字疼痛評分(numeric rating scale, NRS)[6]≥2；②符合中華醫(yī)學會2007年骨質疏松學會指南[即雙能X線骨密度測量法(DXA)骨密度(BMD)]T值<-2.5，符合原發(fā)性骨質疏松癥的診斷標準；③以前椎體壓縮骨折伴有或不伴有變形；④沒有使用雙膦酸鹽及其他抗骨質疏松癥治療的歷史。排除標準：①存在急性和強烈的腰痛，表明創(chuàng)傷性損傷機制；②存在下肢癥狀；③存在其他明顯的產生疼痛的脊柱疾??；④在休息和運動時，腰痛的NRS評分為0分；⑤對六味地黃丸和鮭魚降鈣素過敏；⑥3個月內通過MRI確診的現(xiàn)有急性脊柱壓迫性骨折；⑦明顯的脊柱畸形；(8)主要研究者認為不合適本研究的患者。

通過隨機數(shù)字表格將所有患者分配到治療組和對照組，即從序列號1開始，在治療組中安排為奇數(shù)序列號的患者，將偶數(shù)序列號的患者分配到對照組。兩組在年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

兩組患者均給予鈣劑和維生素D作為基礎治療。對照組患者給予鮭魚降鈣素(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20090459) 50 IU治療，采用肌內注射治療，10 μg/d，對患者持續(xù)治療14 d后采用1次/2 d 的治療模式，在持續(xù) 1個月后，則予以2次/周，持續(xù)使用3個月。治療組在對照組治療的基礎上給予六味地黃丸(九芝堂股份有限公司，國藥準字：Z43020312)治療，每天3 次，每次8 丸。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標

患者腰背部疼痛癥狀使用數(shù)字疼痛評分(numeric rating scale, NRS)[6]和視覺模擬疼痛評分(visual analogue scale, VAS)[7]進行評價；腰背功能及日?；顒幽芰Ω纳魄闆r；使用Oswestry 功能障礙指數(shù)(oswestry dability index, ODI)[8]和JOA下腰功能評分(Japanese Orthopaedic Association Scores, JOA)[9]進行評價。使用南京?？藸柹锟萍加邢薰咎峁┑脑噭┖型ㄟ^濟南普納儀器生產的酶聯(lián)免疫分析儀檢測血清胰島素樣生長因子-1 (IGF-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、I型膠原C端肽(CTX-I)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)水平。治療療效判斷標準[10]：顯效：明顯緩解+完全緩解；有效：中度緩解；無效：未緩解+輕度緩解；總有效率：顯效率+有效率。記錄觀察期間發(fā)生的不良反應，并進行血液和尿常規(guī)和肝腎功能檢查。

1. 4 統(tǒng)計學處理

2 結果

治療前，兩組患者NRS、VAS、ODI 和JOA 評分和TNF-α、IGF-1、CTX-I、TRACP-5b水平比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)；治療3個月，兩組患者NRS、VAS 和ODI評分和TNF-α、CTX-I與TRACP-5b水平較治療前顯著降低(P<0.05)，而JOA 評分和IGF-1水平較治療前明顯升高(P<0.05)；上述指標治療組較對照組改善更為明顯(P<0.05)，見表1、2；治療組總有效率為92.65%，對照組總有效率為79.41%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)，見表 3；對照組出現(xiàn)5例面部、手掌潮紅、口干和心悸。治療組出現(xiàn)7例面部、手掌潮紅、口干和心悸；所有患者均未做任何處理自行緩解。治療前后兩組血常規(guī)、尿常規(guī)和肝、腎功能均無異常改變；兩組患者藥物不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者治療前后NRS、VAS、ODI 和JOA 評分的比較分)Table 1 Comparison of NRS, VAS, ODI, and JOA between the two groups scale)

注：與對照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表2 兩組血清骨代謝指標比較Table 2 Comparison of serum bone metabolism indicators between the two groups

注：與對照組比較，*P<0. 05；與治療前比較，#P<0. 05。

表3兩組治療總有效率比較 (例)

Table3Comparison of total efficacy between the two groups (n)

組別例數(shù)顯效有效無效總有效率/%治療組對照組68683014333051492.65*79.41

注：與對照組比較，*P<0. 05。

3 討論

本研究調查了絕經后骨質疏松性腰痛的患者，給予六味地黃丸聯(lián)合鮭魚降鈣素治療的效果以及對骨代謝和炎癥因子的影響。以前，在伴有腰痛的骨質疏松癥的嚙齒動物模型中，據報道降鈣素可以顯著降低動物腰痛[4]。降鈣素含32個氨基酸，是由哺乳動物甲狀腺和鳥類和魚類中的分枝腺體產生的天然鈣調節(jié)肽激素。降鈣素長期以來一直被用作治療藥劑，因為它們具有抗吸收性質，受細胞內第二信使與破骨細胞上特異性G蛋白偶聯(lián)受體結合后的影響，導致非凋亡抑制破骨細胞活性[11]。歐洲和美國的制藥企業(yè)普遍采用合成鮭魚降鈣素，認為它比人降鈣素更具有抗吸收作用；在美國，重組和合成鮭魚降鈣素被批準用于至少絕經后5年婦女骨質疏松癥的治療。本研究中對照組使用鮭魚降鈣素治療絕經后骨質疏松性腰痛，發(fā)現(xiàn)鮭魚降鈣素可以顯著改善患者的癥狀，NRS、VAS、ODI 和JOA 評分改善很好地證實了這點。

骨質疏松癥所經歷的疼痛被認為是骨質疏松癥的病態(tài)之一。先前的一些基礎研究已經表明其機制如下：首先，感覺神經纖維在椎體中心部位具有主要感受器，其充當椎體的活動疼痛通路[12]。這些感覺神經纖維含有炎性/傷害感受性疼痛相關肽如CGRP，以及酸敏感受體，如瞬時受體電位香草素I型，它們在骨質疏松狀態(tài)中上調[13]。支持慢性上調的機制被認為是由過度激活的破骨細胞引起的酸性和炎性微環(huán)境的增強[13]，其通過刺激周圍神經位點如背根神經節(jié)的CGRP表達來增加對疼痛的敏感性。此外，疼痛發(fā)病機制是由于脊髓背角神經膠質細胞激活以及A d神經纖維信號錯誤連接而產生異常性疼痛[14]。據報道，通過抑制破骨細胞活化或直接抑制感覺神經細胞的活化可以降低骨質疏松性疼痛[14]。

在目前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)CTX-1和TRACP-5b的血清水平在治療后顯著降低，同時發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α和IGF-1顯著改變，這再次證實了破骨細胞活性和炎癥因子水平是骨質疏松腰背部疼痛的影響因素[14]。有學者在對骨質疏松性腰痛和無骨折患者使用雙膦酸鹽治療的研究中，觀察到血液和尿N末端肽顯著減少，在腰痛的視覺模擬評分得分方面有顯著改善和BMD明顯的增加[15]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，得出的結論是，腰背痛可能是由于骨質疏松癥患者由活化的破骨細胞引起的骨吸收引起的。同樣，在目前的研究中，骨質疏松腰背部疼痛治療有效率與CTX-1、TRACP-5b、TNF-α和IGF-1之間存在顯著相關性。因此，它表明骨質疏松性腰痛和破骨細胞活性和炎癥癥狀密切相關[15]。本研究治療組治療有效率更高，主要是由于添加六味地黃丸緣故；六味地黃丸是由熟地黃、山萸肉、牡丹皮、山藥、茯苓和澤瀉組成，具有良好的滋補腎陰作用；動物實驗進一步證實了六味地黃丸可以直接促進MC3T3-E1細胞的分化和抑制凋亡，從而間接減少骨吸收[16]。國內的研究再次證實了六味地黃丸改善IL-1β和TNF-α干預下人牙周膜成纖維細胞增殖及OPG/RANKL表達[17]。臨床上的大量研究表明六味地黃丸配合西藥具有加強治療骨質疏松癥的效果[18]。本研究中兩組的不良反應比較差異未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義，這表明治療組的治療方案具有安全性。

當然本研究也有一些局限性。首先，這不是一項雙盲、對照研究，且患者較少。未來的一種選擇是包括更大范圍的患者隊列，或將一組患者用其他抗骨質疏松藥物治療進行雙盲設計研究，以更好地評估這種方案對疼痛緩解功效。其次，觀察時間較短。在目前的研究中全是女性可能會造成局限性，因為可能會出現(xiàn)性別對藥物影響的差異。最后，患者的腰痛可能來自其他部位，盡管大多數(shù)這些可能性都是使用MRI排除的。

總的來說六味地黃丸聯(lián)合鮭魚降鈣素安全有效地改善絕經后骨質疏松癥患者的腰背部疼痛。