潘磊　汪濤　戚樂(lè)

[摘要] 肝性腦?。℉E）是由各種急、慢性肝病引起的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為行為異常、意識(shí)障礙，甚至昏迷，對(duì)病人生活質(zhì)量及預(yù)后的影響非常大。輕微型肝性腦?。∕HE）是肝性腦病最早、最輕微的表現(xiàn)形式，常無(wú)明顯臨床癥狀，臨床診斷存在困難。如何早期發(fā)現(xiàn)MHE，指導(dǎo)臨床盡早地干預(yù)治療非常重要。近年來(lái)，功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)的迅猛發(fā)展，為早期發(fā)現(xiàn)MHE的病理生理改變提供了更多可能，目前已成為MHE相關(guān)研究中的一大熱點(diǎn)。

[關(guān)鍵詞] 輕微型肝性腦??；磁共振波譜；基于體素的形態(tài)學(xué)分析；擴(kuò)散張量成像；磁敏感加權(quán)成像；血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像

[中圖分類(lèi)號(hào)] R445.2；R575.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）23-0164-05

Research development of functional magnetic resonance imaging for mild hepatic encephalopathy

PAN Lei WANG Tao QI Le

Department of Radiology， the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310015， China

[Abstract] Hepatic encephalopathy（HE） is a serious complication caused by various acute and chronic liver diseases， which may be manifested as abnormal behavior， disturbance of consciousness， or even coma， and exerts a great effect on the quality of life and prognosis of patients. Mild hepatic encephalopathy（MHE） is the earliest and the mildest manifestations of hepatic encephalopathy， which often has no obvious clinical symptoms， and clinical diagnosis is difficult. The ways to detect MHE early and to guide clinical intervention as soon as possible is very important. In recent years， the rapid development of functional magnetic resonance imaging（fMRI） technology has provided more possibilities for early detection of pathophysiological changes of MHE. At present， it has become a hot topic in MHE related research.

[Key words] Mild hepatic encephalopathy； Magnetic resonance spectroscopy； Voxel-based morphological analysis； Diffusion tensor imaging； Magnetic susceptibility weighted imaging； Oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging

肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）是以代謝紊亂為基礎(chǔ)的神經(jīng)心理異常綜合征，是各種急慢性肝病和（或）門(mén)體分流的最常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。肝病患者一旦并發(fā)HE，則預(yù)后較差，其1年生存率低于50%，3年生存率低于25%[1]。輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）為HE的早期階段，無(wú)明顯的臨床癥狀和生化異常，僅僅存在不同程度的認(rèn)知改變。據(jù)WHO報(bào)道，目前全球大約有20億人口曾經(jīng)感染過(guò)肝炎，有3.5億成為慢性肝病患者。我國(guó)是世界上慢性肝病的高發(fā)區(qū)，發(fā)病率高達(dá)5%～18%，其中有30%～84%并發(fā)MHE，若不及時(shí)診療，大于50%的MHE患者在30個(gè)月內(nèi)發(fā)展成為HE，死亡率高達(dá)50%，故HE已成為我國(guó)一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。與HE相比，MHE患者癥狀輕淺，隱蔽性極強(qiáng)，不易被發(fā)現(xiàn)，給臨床診斷帶來(lái)困難。本文擬圍繞MHE的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）診斷這一研究熱點(diǎn)展開(kāi)綜述。

1 肝性腦病的發(fā)病機(jī)制

1.1 氨中毒學(xué)說(shuō)

氨中毒學(xué)說(shuō)自20世紀(jì)提出以來(lái)已被大家所接受，處于HE發(fā)病機(jī)制的中心地位[3]。結(jié)腸細(xì)菌和黏膜酶分解消化的蛋白質(zhì)，從腸道釋放氨。氨進(jìn)入肝臟的門(mén)脈循環(huán)，通過(guò)尿素循環(huán)轉(zhuǎn)化為尿素。當(dāng)機(jī)體肝功能衰竭時(shí)，肝將氨合成為尿素的能力減退，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高；同時(shí)血腦屏障的通透性增加，氨易進(jìn)入腦組織，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很大的毒性。氨在腦內(nèi)的清除途徑主要是在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)與谷氨酸一起合成谷氨酰胺，由于谷氨酰胺具有滲透作用，過(guò)多的谷氨酰胺可引起腦細(xì)胞水腫，大腦體積也因此而增大。

1.2 γ-氨基丁酸/苯二氮受體學(xué)說(shuō)

γ-氨基丁酸（gama-amnio-butyric acid，GABA）是人體大腦內(nèi)最主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而GABA 是以γ-氨基丁酸/苯二氮受體的形式在大腦內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)抑制作用，可引起HE患者出現(xiàn)神志不清甚至昏迷等癥狀。有研究表明，給被試者服用受體激動(dòng)劑如苯巴比妥等藥物，可誘發(fā)或加重HE；而在給HE患者服用受體拮抗劑氟馬西尼的治療實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果提示有臨床和腦電圖改善的證據(jù)，但反應(yīng)率低，且反應(yīng)不是持續(xù)的[4]。

1.3 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)

正常情況下，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)在體內(nèi)保持著平衡的狀態(tài)。當(dāng)肝功能受損時(shí)，苯乙胺和對(duì)羥苯乙胺不能被及時(shí)清除，這兩種物質(zhì)可以進(jìn)入腦組織，在β-羥化酶的作用下形成苯乙醇胺和對(duì)羥苯乙醇胺，后兩者與去甲腎上腺素等正常神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但它們不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，故稱(chēng)為假性神經(jīng)遞質(zhì)，其存在使得神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙，最終導(dǎo)致HE[5]。

2 肝性腦病的臨床診斷

根據(jù)1998年維也納第十一屆世界胃腸病學(xué)大會(huì)達(dá)成的共識(shí)[6]，HE可分為A、B、C三種類(lèi)型，其中MHE屬于C型中的一個(gè)亞型。HE嚴(yán)重程度的分級(jí)，則按照目前最常用的West-Haven標(biāo)準(zhǔn)，分為正常（0級(jí)）、輕度異常（1級(jí)）、中度異常（2級(jí)）、重度異常（3級(jí)）、昏迷（4級(jí)）共5個(gè)級(jí)別[7]，其中MHE介于0～1級(jí)之間。然而，HE患者在0～2級(jí)的分配主要依賴(lài)于醫(yī)生的主觀印象，使用臨床肝性腦病分級(jí)量表（clinical hepatic encephalopathy staging scale，CHESS）可以提高West-Haven分級(jí)的可靠性，評(píng)分從0（正常精神狀態(tài)）至9（深度昏迷），有助于區(qū)分0級(jí)和1級(jí)的變化[8]。近年來(lái)ISHEN指南[9]針對(duì)West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)較難區(qū)別0級(jí)和1級(jí)的情況，制定了SONIC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將MHE和West-Haven分級(jí)中1級(jí)的HE歸為“隱匿性肝性腦?。╟overt hepatic encephalopathy，CHE）”，這些患者存在神經(jīng)心理學(xué)和（或）神經(jīng)生理學(xué)異常但無(wú)定向力障礙、無(wú)撲翼樣震顫；將West-Haven分級(jí)2～4級(jí)的HE歸為“顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）”。

MHE患者臨床上無(wú)明顯的肝性腦病癥狀、體征，但通過(guò)心理智能測(cè)試或神經(jīng)電生理等檢查可發(fā)現(xiàn)異常。MHE在肝硬化患者中很常見(jiàn)，臨床研究發(fā)現(xiàn)：60%的肝硬化患者雖然沒(méi)有神經(jīng)檢查的異常發(fā)現(xiàn)，但可通過(guò)心理學(xué)測(cè)試發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病[10]。目前，MHE的臨床診斷方法主要包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試，前者又包括肝性腦病心理測(cè)試評(píng)分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）、簡(jiǎn)易智能量表（mini-mental state examination，MMSE）、控制性抑制試驗(yàn)（inhibitory control test，ICT）、Stroop試驗(yàn)[11]。其中PHES診斷低級(jí)別肝性腦病的敏感度及特異度較高，檢測(cè)時(shí)間短，可用于重復(fù)檢測(cè)，包括數(shù)字連接測(cè)試-A（number connection test-A，NCT-A）、數(shù)字連接測(cè)試-B（number connection test-B，NCT-B）、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（DST）、軌跡描繪試驗(yàn)（line-tracing test，LTT）和系列打點(diǎn)試驗(yàn)（serial-dotting test，SDT）5個(gè)子項(xiàng)目。國(guó)際上常用NCT-A及DST兩項(xiàng)測(cè)試方法，目前認(rèn)為兩項(xiàng)結(jié)果均為陽(yáng)性即可診斷MHE。但PHES受種族、年齡和教育程度等因素影響，原則上要與相同因素的健康者進(jìn)行對(duì)照，或者與患者本人正常時(shí)的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行前后對(duì)照，然而在實(shí)際臨床工作中并不易操作。此外PHES還存在測(cè)試者的主觀誤差等問(wèn)題，故在世界范圍內(nèi)尚未廣泛應(yīng)用[12]。

此外，傳統(tǒng)影像學(xué)對(duì)HE的診斷也具有一定價(jià)值。急性HE患者進(jìn)行頭顱CT或MRI檢查時(shí)較常發(fā)現(xiàn)腦水腫，慢性HE患者則可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。然而，這些結(jié)果并沒(méi)有特異性。頭顱CT及MRI常規(guī)檢查的意義主要體現(xiàn)在排除腦內(nèi)出血、梗死、感染或腫瘤等疾病。

3 功能磁共振在MHE中的應(yīng)用

3.1 磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）

MRS是一種利用磁共振原理和化學(xué)位移作用進(jìn)行特定原子核及其化合物定量分析的技術(shù)，可以無(wú)創(chuàng)地檢查活體內(nèi)物質(zhì)代謝情況，MRS觀察的主要指標(biāo)包括：N-乙酰天冬門(mén)氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、膽堿（Cho）、肌醇（mI）、谷氨酸谷氨酰胺復(fù)合物（Glx）。HE患者腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)氨水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，膽堿及肌醇作為滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)而移出至細(xì)胞外[13，14]，MRS表現(xiàn)為Cho/Cr及MI/Cr降低，Glx/Cr升高，NAA/Cr無(wú)明顯變化[15]。Binesh等[16]研究表明，MI/Cr是在MHE早期診斷中更為敏感的1H-MRS生物指標(biāo)。李小寶等[17]認(rèn)為，Glx/Cr可作為MRS的檢查參數(shù)，提示肝硬化是否發(fā)展為MHE。然而，國(guó)內(nèi)外也有研究表明不一樣的觀點(diǎn)：吳佳妮[18]研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝硬化患者的腦代謝異常發(fā)生率遠(yuǎn)高于HE，腦代謝異常并不一定都有HE。Mcphail等[19]研究發(fā)現(xiàn)，L-鳥(niǎo)氨酸L-天門(mén)冬氨酸鹽治療前后Glx/Cr、Cho/Cr、MI/Cr或NAA/Cr的比值并沒(méi)有變化。顯然，MRS作為一種較早應(yīng)用于診斷MHE的影像學(xué)技術(shù)，其準(zhǔn)確性和可重復(fù)性并不高。

3.2 基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）

VBM技術(shù)通過(guò)將不同個(gè)體的腦圖像標(biāo)準(zhǔn)化到同一空間，然后進(jìn)行組織分割，得到灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液成分，提取其中的前兩者，再進(jìn)行平滑、建模、統(tǒng)計(jì)分析，最終顯示出組間有顯著差異的灰質(zhì)或白質(zhì)區(qū)域。近年來(lái)，有相關(guān)研究利用VBM分析MHE患者腦結(jié)構(gòu)時(shí)發(fā)現(xiàn)：患者灰質(zhì)體積均出現(xiàn)下降，其下降程度與血氨濃度、神經(jīng)心理測(cè)試結(jié)果、肝功能分級(jí)等因素有明顯的相關(guān)性，這些結(jié)構(gòu)的變化與神經(jīng)認(rèn)知障礙保持著一致性[20，21]。以往研究使用傳統(tǒng)的VBM方法在全腦空間標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程中會(huì)造成灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)差異[22，23]。王晚千等[24]采用優(yōu)化VBM方法，對(duì)分割好的灰白質(zhì)進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化，有效地解決這一問(wèn)題，并對(duì)16例MHE患者進(jìn)行全腦灰質(zhì)體積變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，認(rèn)為在MHE的早期診斷及其發(fā)病機(jī)制的研究方面，VBM具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

3.3 擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

相較于傳統(tǒng)的DWI，DTI技術(shù)能通過(guò)平均擴(kuò)散率值（mean diffusivity，MD）從各個(gè)方向上反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散情況，并通過(guò)各項(xiàng)異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）反映腦白質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，還可以無(wú)創(chuàng)性地顯示腦白質(zhì)纖維束的走行和體態(tài)。Kale等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MHE患者腦白質(zhì)MD值普遍升高且不伴有FA值的改變，即腦白質(zhì)存在廣泛的細(xì)胞外間隙腦水腫且不伴有腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的破壞。但也有文獻(xiàn)報(bào)道：患者可能存在脫髓鞘病變或軸突丟失，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)纖維束損害[26，27]。因此，MHE患者由于存在不同程度的細(xì)胞外間隙腦水腫，腦白質(zhì)MD或ADC值均較高，但FA值的變化即腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變?nèi)源嬖谳^多爭(zhēng)議。

擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI技術(shù)的延伸，最早由紐約大學(xué)Jenson教授于2005年提出[28]。DKI可以量化生物組織內(nèi)非高斯分布的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)。其中，平均峰度（mean kurtosis，MK）能更加敏感的反映組織細(xì)微結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，可作為疾病監(jiān)測(cè)的生物指標(biāo)，從而評(píng)估認(rèn)知缺陷的嚴(yán)重程度和評(píng)價(jià)疾病的進(jìn)展[29]。因此，相對(duì)DTI的FA參數(shù)評(píng)價(jià)大腦細(xì)微結(jié)構(gòu)的變化，DKI的MK參數(shù)敏感性更高、更具特異性，并補(bǔ)足了DTI對(duì)腦灰質(zhì)描述的欠缺。近年來(lái)DKI主要應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的臨床研究，如腦梗死、腦膠質(zhì)瘤、腦外傷、阿爾茲海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化、癲癇、精神分裂癥等。但是，DKI技術(shù)在MHE的應(yīng)用還需要相關(guān)研究的檢驗(yàn)和認(rèn)證。

3.4 磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）

SWI較CT能夠更加靈敏地檢測(cè)到微出血現(xiàn)象。HE腦微出血的病理基礎(chǔ)是腦內(nèi)小血管病變導(dǎo)致血管周?chē)F血紅素沉積的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腦微出血與認(rèn)知障礙密切相關(guān)[30]。黃松濤等[31]采用SWI技術(shù)研究急性HE腦區(qū)的微出血位置和頻率與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)分（Montreal cognitive assessment，MoCA）和終末期肝病模型分?jǐn)?shù)（model for end-stage liver disease，MELD）之間具有相關(guān)性，進(jìn)一步說(shuō)明急性HE腦區(qū)微出血點(diǎn)數(shù)量與病情嚴(yán)重程度和臨床結(jié)局具有一定的相關(guān)性。但是，SWI技術(shù)只能定性的反映大腦磁化率的分布，無(wú)法進(jìn)行定量分析。美國(guó)康奈爾大學(xué)Wang Y研究小組[32]于2010年在SWI的基礎(chǔ)上提出了定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，QSM）技術(shù)。QSM在檢測(cè)組織內(nèi)鐵沉積量，以及對(duì)腦內(nèi)變性疾病的診斷和監(jiān)控等領(lǐng)域有較大的優(yōu)勢(shì)和價(jià)值[33]，并可以從分子水平上敏感地檢測(cè)到上述疾病腦區(qū)不同程度的鐵沉積導(dǎo)致的神經(jīng)元壞死現(xiàn)象，從而成為檢查與監(jiān)測(cè)鐵沉積的定量生物學(xué)標(biāo)記[34-36]。QSM技術(shù)在細(xì)微結(jié)構(gòu)及分子水平顯示方面相對(duì)SWI表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，將對(duì)認(rèn)知與腦疾病研究領(lǐng)域產(chǎn)生更加深遠(yuǎn)的影響。

3.5 血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional MRI，BOLD-fMRI）

BOLD-fMRI的原理是當(dāng)大腦神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，局部腦區(qū)血流量增加，氧供增加，氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比值增高，而氧合血紅蛋白是逆磁性物質(zhì)，導(dǎo)致T2WI信號(hào)增強(qiáng)，從而反映了局部神經(jīng)元的活動(dòng)。該技術(shù)包括任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI。目前靜息態(tài)fMRI技術(shù)（resting-state fMRI，rs-fMRI）已廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究[37]。其中，靜息態(tài)功能連接（resting-state functional connectivity，RSFC）可以同時(shí)研究多個(gè)功能系統(tǒng)，具有普適性和穩(wěn)定性[38]。相對(duì)于種子體素相關(guān)性分析方法的選擇偏倚缺點(diǎn)，獨(dú)立成分分析算法（independent component analysis，ICA）是一種更客觀的腦成像數(shù)據(jù)多元分析工具[39]。2004年ICA成功應(yīng)用于rs-fMRI數(shù)據(jù)的RSFC網(wǎng)絡(luò)提取，已經(jīng)被證明能夠穩(wěn)定地提取出多個(gè)大腦功能網(wǎng)絡(luò)并應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究[40]。Zhang等[41]利用ICA發(fā)現(xiàn)HE患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN）的右側(cè)額葉和左側(cè)后扣帶回的功能連接顯著減低，提示HE患者DMN的損傷。但是，目前研究主要采用的群組ICA算法（group ICA，GICA）基于“固定效應(yīng)”模型，在rs-fMRI計(jì)算中存在變異性和不穩(wěn)定性問(wèn)題。近來(lái)新提出的穩(wěn)定ICA算法（subject order-independent GICA，SOI-GICA）較好地解決了這一問(wèn)題[42，43]，并且在大樣本量研究中更具備可靠性和穩(wěn)定性的優(yōu)勢(shì)，為神經(jīng)外科手術(shù)計(jì)劃的制定提供更加豐富的信息[44，45]。

4 總結(jié)

MHE早期診斷困難，一旦發(fā)展為HE則預(yù)后較差。目前診斷MHE最常用的臨床標(biāo)準(zhǔn)是PHES，但PHES存在受種族、年齡和教育程度等因素影響以及測(cè)試者的主觀誤差等問(wèn)題，這種診斷并不可靠。作為揭示MHE病理生理機(jī)制的一種新興手段，fMRI在MHE的早期診斷、預(yù)后分析及病情監(jiān)測(cè)等方面扮演著越來(lái)越重要的角色。當(dāng)然，fMRI在腦功能研究的應(yīng)用才剛剛起步，它對(duì)MHE的診斷還存在不少欠缺甚至空白領(lǐng)域，fMRI技術(shù)的發(fā)展與完善有待于后續(xù)更多的臨床研究。

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（收稿日期：2018-01-29）