祖義志 朱丹平 孫麗莎 張曉冉 楊矯 陳星如 陳秋*

1.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072 3.成都中醫(yī)大銀海眼科醫(yī)院，四川 成都 610084

糖尿病(diabetes mellitus,DM)和骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)均是常見病、多發(fā)病，在慢性流行性疾病中分別占據(jù)著第三和第七位，已成突出的公共衛(wèi)生問題。而且DM可影響骨代謝，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，高達50%～60%的DM患者合并OP[1]。目前多認為與胰島素缺乏、胰島素樣生長因子系統(tǒng)紊亂、高血糖狀態(tài)、糖尿病慢性并發(fā)癥、脂代謝及激素水平異常等機制有關(guān)。1型糖尿病患者骨密度(BMD)下降已成共識，但2型糖尿病(T2DM)對骨代謝的影響尚無定論[2-4]。胰島素抵抗(IR)不僅是T2DM區(qū)別于1型糖尿病的重要發(fā)病機制之一[5]，更是T2DM出現(xiàn)各種并發(fā)癥的“動力”源泉[6]。故猜測IR是解釋T2DM患者BMD爭議的一個突破口，然現(xiàn)有IR與BMD相關(guān)性的研究亦尚未形成統(tǒng)一結(jié)論[7-10]，給臨床造成巨大困擾。

隨著對骨生物力學(xué)認識的不斷清晰，臨床工作者逐漸認識到OP的理論與臨床常用的aBMD指標(biāo)的不一致是造成漏診、誤診的重要原因[11-12]。美國國立衛(wèi)生研究院2001年即定義OP為骨強度下降、骨折風(fēng)險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病[13]。故脆性骨折與骨強度下降直接相關(guān)，以骨強度為指標(biāo)的研究方法亦逐漸走入臨床[14]。根據(jù)“功能決定形態(tài)”理論，楊定焯等[15-16]進行了體重標(biāo)準(zhǔn)化骨礦含量[cBMC=骨礦含量(g)/體重(kg)]的相關(guān)研究，認為其更符合OP的理論，可作為骨強度的替代指標(biāo)。既往尚未見通過cBMC探索男性DM患者IR與骨量關(guān)系的研究，故本研究嘗試從這方面著手，為T2DM合并OP的病因?qū)W研究提供新的參考方向。

1 材料和方法

1.1 病例來源

2016年3月至2016年9月在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療，采用1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]確診為T2DM的男性患者260例(含少數(shù)民族31例)為研究對象。

1.2 方法

1.2.1入院時臨床基本處理路徑：基本處理路徑見圖1。標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗前藥物停用時間：速效胰島素≥8 h；除α糖苷酶抑制劑外其他類降糖藥≥24 h。

圖1 入院臨床基本處理路徑Fig.1 Basic clinical pathway

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～75周歲；②住院期間能配合治療使血糖控制平穩(wěn)(空腹血糖<8.88 mmol/L(160 mg/dL))時間連續(xù)≥1周；③無精神性疾病及認知障礙等，能配合完成相關(guān)信息采集；④自愿簽署知情同意書。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn)：①6個月內(nèi)曾發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥；②急慢性感染；③長期臥床；④近期有創(chuàng)傷、手術(shù)；⑤慢性肺部疾病、骨軟化癥、惡性腫瘤、肝病(AST或(和)ALT高于正常上限3倍及以上)、腎病(血清肌酐≥132.6 μmol/L)、腎病綜合征、胃腸疾病、癲癇、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、類風(fēng)濕性疾病、庫欣綜合征及可影響骨代謝的其他內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾??；⑥6個月內(nèi)用過糖皮質(zhì)激素、氟化物、性激素或抗骨質(zhì)疏松藥物，或曾連續(xù)使用上訴藥物≥3個月；⑦入院時靜脈血糖≥33.3 mmol/L或(和)血酮≥1.0 mmol/L以及生命體征不平穩(wěn)；⑧既往明確診斷腰椎及左側(cè)股骨頸骨折及行上訴部位相關(guān)手術(shù)治療；⑨骨量測量前1周內(nèi)服用影響圖像分析的藥物，或進行影響結(jié)果分析的檢查；⑩單側(cè)下肢殘疾或其他原因影響雙下肢正常行走。

1.2.4觀察指標(biāo)：①一般指標(biāo)：年齡、身高、體重、民族、血壓、體質(zhì)量指數(shù)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]、病程、煙酒史、用藥史；②生化核醫(yī)學(xué)指標(biāo)：鈣(Ca)、磷(P)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、血清胱抑素C(CYS-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。計算校正血清鈣濃度cCa/(mg/dL)=總鈣/(mg/dL) - 0.8×[4.0-血清白蛋白濃度/(mg/dL)]，腎小球濾過率(采用男性簡化MDRD公式)=186×Cr/88.41-1.154×Age-0.203，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5(根據(jù)圖1進行標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗當(dāng)日獲得的空腹血糖及空腹胰島素情況計算)；③骨量指標(biāo)：正位腰椎第1至第4椎體(L1-L4)及左側(cè)股骨頸(FN)的aBMD及cBMC。骨量測量采用美國通用公司生產(chǎn)GE Lunar Prodigy型骨密度儀。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

以HOMA-IR進行四分位分組，各組簡稱及區(qū)間范圍：IR1：≤1.2366；IR2：1.2367～2.0720；IR3：2.0721～3.2212；IR4：3.2213+。

2.1 一般情況比較

四組病例在煙酒史和民族構(gòu)成上無統(tǒng)計學(xué)差異，余見表1。

表1 四組研究對象一般情況比較Table 1 Comparison of the general situation among the four groups

注：與IR1組比較，*P<0.05；與IR2組比較，P<0.05；▲方差嚴(yán)重不齊，采用Welch分析結(jié)果，組間比較采用Tamhane結(jié)果；類別資料間行列卡方檢驗，P<0.05，組間兩兩比較進行Bonferroni校正卡方檢驗；Φ單位mmHg，η單位mmol/L。

2.2 相關(guān)用藥史

對所有病例近6月或曾連續(xù)使用下列藥物≥3月的情況進行統(tǒng)計，除IR1與IR3組在鈣劑的使用上有差別外(四組頻數(shù)依次為10、4、1、3，P=0.013)，四組間在維生素D、胰島素、噻唑烷二酮類、他汀類、β受體阻滯劑、襻利尿藥劑、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、二甲雙胍、噻嗪類利尿劑、華法林及PPI上差異皆無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 骨密度

2.3.1面積骨密度比較：IR3組aBMD最高，腰椎中IR2組皆最低，但組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (表2)。

表2 面積骨密度比較Table 2 Comparison of areal bone mineral density among the four groups

2.3.2體重標(biāo)準(zhǔn)化骨礦含量比較：IR1組cBMC最高，且在L1、L3、L4上差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (表3)。

表3 體重標(biāo)準(zhǔn)化骨礦含量比較Table 3 Comparison of corrected bone mineral content by weight among the four groups

注：與IR1組比較，*P<0.05；▲方差嚴(yán)重不齊，采用Welch分析結(jié)果。

2.4 相關(guān)性分析

2.4.1HOMA-IR與面積骨密度相關(guān)性分析：見表4。HOMA-IR與FN的aBMD正相關(guān)(r=0.17，P<0.01)，進行年齡分層后，在≤50y組中差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.226,P=0.021)，但在>50y組病例中差異無統(tǒng)計學(xué)意義；根據(jù)病程分層，亦只在FN的≤4y組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(r=0.208，P=0.016)；HOMA-IR與各腰椎的aBMD均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.4.2HOMA-IR與體重標(biāo)準(zhǔn)化骨礦含量相關(guān)性分析:見表5。HOMA-IR與FN的cBMC無明顯相關(guān)性(P>0.05)；與L1-L4的年齡未分層病例cBMC皆呈負相關(guān)(r=-0.14,P<0.05;r=-0.177,P<0.01;r=-0.216,P<0.01;r=-0.166,P<0.01)。進行年齡分層后，只在L2的>50y組(r=-0.189,P=0.018)、L3兩個年齡組(r=-0.251,P=0.010;r=-0.228,P=0.004)和L4兩個年齡組(r=-0.202,P=0.040;r=-0.165,P=0.039)有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)病程分層，只與L1-L4的>4y組呈負相關(guān)(r=-0.204,P<0.05;r=-0.242,P<0.01;r=-0.296,P<0.01;r=-0.241,P<0.01)，余差異皆無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

1989年Kaplan將向心性肥胖、高血壓、糖耐量受損及高三酰甘油血癥合稱為“死亡四重奏”[18]，并認為IR在其中扮演著重要角色[19]。糖、脂代謝作為生物最基本的能量代謝形式，其出現(xiàn)代謝紊亂亦是DM患者的重要臨床特征。本研究顯示，體重、BMI、SBP、TG隨HOMA-IR升高呈遞增趨勢，而HDL-c隨HOMA-IR依次下降，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明IR與高體重、BMI、SBP、TG及低HDL-c密切相關(guān)，與既往研究[20-21]基本一致。其中脂代謝紊亂可能是其重要的內(nèi)在關(guān)聯(lián)因素，目前已普遍認識到，肥胖是一種低度全身系統(tǒng)性炎癥疾病，超重和肥胖患者多伴隨有較高水平的炎癥因子，如：TNF-α、IL-6、CRP和瘦素等[22]。而炎癥反應(yīng)是機體免疫系統(tǒng)對有害因素產(chǎn)生的一種綜合性防御和病理反應(yīng)，與IR密切相關(guān)[23]，是糖尿病、高血壓、冠心病等多種慢性疾病的主要危險因素。有學(xué)者甚至認為IR實質(zhì)上代表一種普遍意義的脂肪抵抗?fàn)顟B(tài)，有多種脂源性激素參與，而不僅僅是狹義的胰島素自身[24]。

表4 HOMA-IR與aBMD相關(guān)性分析

注：*P<0.05；**P<0.01。

DM具有異質(zhì)性，其引起的骨代謝紊亂機制亦較復(fù)雜，因此選用一些相對客觀、準(zhǔn)確、簡便的方法評估骨量情況，進而對DM骨代謝情況進行探討，是開展糖尿病合并骨質(zhì)疏松防治工作的前提。本研究納入aBMD及cBMC對IR與骨量關(guān)系進行了初步探討。因年齡和病程是影響骨代謝的重要因素，故分別以年齡50歲及病程中位數(shù)4年為界分層進行相關(guān)分析。IR與aBMD間的關(guān)系，暫無定論[7-10]。本研究中≤50y及病程≤4y的患者在FN的結(jié)果和Abrahamsen[7]及賀春燕等[10]的研究結(jié)論一致，即IR可能是BMD的保護因素，其原因可能是在較年輕男性T2DM患者中，其病程相對較短，胰島β細胞功能及胰島素靶器官表面的InsR損傷較輕，伴隨著相對較高胰島素水平與成骨細胞表面的InsR結(jié)合，刺激骨膠原合成和核苷酸形成等，對骨形成有促進作用。cBMC可作為骨強度的替代指標(biāo)[15-16]。本研究顯示，IR與骨強度呈負相關(guān)，且可能在病程長的患者中更顯著，該結(jié)果與部分研究[25-26]結(jié)果相似。結(jié)合上訴IR與aBMD及cBMC的相關(guān)性結(jié)果，提示男性T2DM患者隨著IR加重，其aBMD可能增加，但其骨骼所能承受的抗骨折能力是下降的，這就有助于解釋目前大量研究[27]所發(fā)現(xiàn)的一個“悖論”現(xiàn)象，即T2DM患者其BMD變化在不同的研究中結(jié)論不同，但其發(fā)生骨折的風(fēng)險都明顯增加[28]，并認為T2DM發(fā)生骨折主要是因為骨的質(zhì)量下降，而非只由單純反映骨礦物含量變化的BMD下降所能反映的。故研究認為單從BMD判斷骨折風(fēng)險遠遠不夠[25]。而其原因可能是胰島素抵抗嚴(yán)重的T2DM患者多伴有更加嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂，骨轉(zhuǎn)換受到抑制，骨的材料性能及微細結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，雖然患者骨量丟失速率亦可下降，甚至出現(xiàn)骨密度的增高，但骨骼修復(fù)創(chuàng)傷的能力減弱，骨骼脆性增加，骨強度下降[28]。

表5 HOMA-IR與cBMC相關(guān)性分析

注：*P<0.05；**P<0.01。

由于骨代謝受多因素綜合影響，雖然本研究選擇病例時排除了多種混雜因素，但仍不能完全排除某些因素的影響，如社會生活因素，入院時高血糖狀態(tài)對胰島功能的抑制情況等；由于客觀條件限制，未進行激素及骨代謝相關(guān)指標(biāo)的測定，不能克服DXA的固有缺陷等，有待于更大樣本的、多中心的、資料更全面的進一步研究。盡管如此，本研究為探討胰島素抵抗與骨量關(guān)系提供了新的內(nèi)容和思路。