張晶，李淑敏，張蓉，白萍

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院婦瘤科，北京100021

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，2015年中國(guó)宮頸癌的新發(fā)病例約為98 900例，死亡30 500例，且宮頸癌的發(fā)病率及病死率均呈上升和年輕化趨勢(shì)[1]，目前仍是威脅中國(guó)婦女健康的主要問(wèn)題。隨著宮頸脫落細(xì)胞的薄層液基細(xì)胞學(xué)（thinprep cytologic test，TCT）和高危型人乳頭瘤病毒（high risk-human papilloma virus，HR-HPV）檢測(cè)在宮頸癌篩查中的推廣應(yīng)用，早期宮頸浸潤(rùn)癌，尤其是宮頸微小浸潤(rùn)癌[IA1期和IA2期的宮頸癌，采用2014年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）的宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)[3]]的發(fā)現(xiàn)率較之前提高，且年輕宮頸癌患者的比例升高。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南均推薦：要求保留生育功能的IA1期宮頸癌患者可行宮頸錐切治療。當(dāng)前在中國(guó)要求保留生育功能的患者越來(lái)越多。但目前對(duì)錐切治療IA1期宮頸癌患者的遠(yuǎn)期療效（即安全性）和相關(guān)影響因素的文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此本研究對(duì)接受宮頸冷刀錐切初次治療的74例IA1期宮頸癌患者的臨床特征、術(shù)后生存、復(fù)發(fā)及生育情況進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2000年1月至2015年7月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院接受初次手術(shù)治療的IA1期宮頸癌患者共192例，其中118例接受子宮切除術(shù)（廣泛子宮切除術(shù)25例，次廣泛子宮切除術(shù)39例，全子宮切除術(shù)54例），僅74例患者接受了宮頸冷刀錐切術(shù)。收集接受宮頸冷刀錐切術(shù)治療的74例IA1期宮頸癌患者的臨床特征、術(shù)后生存、復(fù)發(fā)及生育情況等病歷資料并對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。74例患者年齡25～62歲，中位年齡38歲，≤45歲64例（86.5%），其中62例術(shù)前已生育；術(shù)前陰道鏡下宮頸多點(diǎn)活檢病理：宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervical intraepthelial neoplasia，CIN）I～Ⅲ級(jí)39例，占52.7%（其中CINI級(jí)1例，CINⅡ級(jí)2例，CINⅢ級(jí)36例），宮頸微小浸潤(rùn)癌35例，占47.3%（其中21例提示間質(zhì)浸潤(rùn)，14例提示可疑間質(zhì)浸潤(rùn)）；3例患者先行宮頸環(huán)形電切術(shù)（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）后補(bǔ)充行宮頸冷刀錐切術(shù)；6例患者第1次術(shù)后（其中宮頸冷刀錐切術(shù)后4例，LEEP術(shù)后2例）切緣陽(yáng)性（切緣殘留病變：CINⅢ級(jí)4例，浸潤(rùn)癌1例，腺體不典型增生1例），其中5例再次補(bǔ)充行宮頸冷刀錐切術(shù)（術(shù)后病理：CINⅢ級(jí)1例，微小浸潤(rùn)癌2例，原位腺癌1例和CINI級(jí)1例）；術(shù)后病理診斷：微小浸潤(rùn)性鱗癌73例，微小浸潤(rùn)性腺癌1例。

1.2 隨訪評(píng)估

術(shù)后對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，即術(shù)后第1個(gè)月開始隨診，1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，2年內(nèi)每3～6個(gè)月隨訪1次，3～5年內(nèi)每6個(gè)月隨訪1次，5年后每12個(gè)月隨訪1次。隨訪時(shí)行TCT及HR-HPV檢查，出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果則進(jìn)一步行活檢，至少隨訪12個(gè)月以上。若隨訪6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)≥CINⅡ級(jí)者，診斷為病變殘留；隨訪12個(gè)月后出現(xiàn)≥CINⅡ級(jí)者，則診斷為復(fù)發(fā)。同時(shí)對(duì)年齡≤45歲的育齡期患者，特別是12例有生育要求的患者，隨訪其術(shù)后妊娠與生育情況。

74例患者隨訪截止日期為2017年4月10日。隨訪時(shí)間為13.4～157.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為70.3個(gè)月。其中，3例患者術(shù)后1～6個(gè)月失訪，其余均隨訪12個(gè)月以上，隨訪率達(dá)95.9%。41例患者的隨訪時(shí)間超過(guò)5年。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和總生存率以Kaplan-Meier法計(jì)算。

2 結(jié)果

2.1 IA1期宮頸癌的臨床特征

35例（47.3%）術(shù)前陰道鏡下活檢病理提示宮頸微小浸潤(rùn)癌的患者中，13例患者錐切術(shù)后病理未發(fā)現(xiàn)浸潤(rùn)性病變；術(shù)前活檢病理對(duì)IA1期宮頸癌的檢出率為47.3%（35/74）?；顧z病理為CIN而錐切術(shù)后病理診斷為IA1期宮頸癌的患者有39例（52.7%），其中1例活檢病理提示為CINI級(jí)，而錐切術(shù)后病理診斷為宮頸微小浸潤(rùn)腺癌及CINⅡ～Ⅲ級(jí)。（表 1）

表1 陰道鏡下活檢病理與冷刀錐切術(shù)后病理對(duì)74例IA1期宮頸癌診斷結(jié)果的對(duì)照

74例患者中，35例（47.3%）患者病變呈多灶性浸潤(rùn)，略少于單灶性浸潤(rùn)病變患者的39例（52.7%）；62例（83.8%）患者病變浸潤(rùn)深度≤2 mm；1例患者提示有淋巴脈管浸潤(rùn)（lymph vascular space invasion，LVSI），1例提示可疑LVSI；73例患者術(shù)后病理切緣陰性，1例切緣陽(yáng)性者（CINⅡ級(jí)，距外切緣≤1 mm）術(shù)后失訪。

2.2 生存及復(fù)發(fā)情況

74例患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為95.1%，5年總生存率為100%，僅2例（2.7%）患者術(shù)后復(fù)發(fā)（表2）?；颊?：宮頸鱗癌IA1期，錐切術(shù)后5年半，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emisson tomography-computed tomography,PET-CT）提示陰道局灶代謝增高，子宮輕度代謝增高，腹膜后、右髂血管區(qū)、左鎖骨上及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大，病理提示左鎖骨上淋巴結(jié)活檢轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌，頸管內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜診刮病理均未見腫瘤細(xì)胞，建議患者行同步放化療，患者拒絕行放療，給予紫杉醇+順鉑聯(lián)合化療7個(gè)療程，截至末次隨訪日期已隨訪2年半，患者仍無(wú)病生存?；颊?：宮頸鱗癌IA1期，錐切術(shù)后4年盆腔局部復(fù)發(fā)，CT提示宮頸腫物，最大約5.5 cm×6.5 cm，侵犯前后穹隆，可疑侵犯陰道上段、右側(cè)宮旁，右側(cè)髂血管區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，多次宮頸病理活檢示CINⅢ級(jí)，LEEP術(shù)后病理示宮頸中分化鱗癌，給予同步放化療（體外：IMRT 95%，PTV 45 Gy/1.8 Gy/25 f，6 MV X-ray 95%PGTV 55 Gy/2.2 Gy/25 f；腔內(nèi)：宮腔管 4次，A點(diǎn)28 Gy；紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑周療共5個(gè)療程），截至末次隨訪日期時(shí)已隨訪5年，患者仍無(wú)病生存。

表2 2例術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床特征

2.3 術(shù)后生育情況

74例患者冷刀錐切術(shù)后有6例患者發(fā)生妊娠，其中2例行人工流產(chǎn)術(shù)，1例因胚胎停育行清宮術(shù)，3例完成生育（1例足月順產(chǎn)；1例足月剖宮產(chǎn)；1例孕32周早產(chǎn)，孕期無(wú)特殊，新生兒無(wú)異常）。

3 討論

文獻(xiàn)報(bào)道IA1期宮頸癌接受規(guī)范治療患者的5年生存率高達(dá)97.3%～99.2%，且均有較滿意的治療結(jié)局[3]。當(dāng)前中國(guó)宮頸癌的發(fā)病年齡呈明顯的年輕化趨勢(shì)，放開二胎政策使年輕患者對(duì)治療后的生活質(zhì)量和保留生育、生理功能的期望越來(lái)越高。因此，了解IA1期宮頸癌保留生育功能治療后的療效、生育情況及與預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素的要求越來(lái)越迫切。

3.1 IA1期宮頸癌的病理特征

宮頸微小浸潤(rùn)癌的診斷主要依靠顯微鏡下的組織病理確診，尤其是IA1期的宮頸癌，需要依靠宮頸錐切術(shù)后病理明確診斷。陰道鏡下微小浸潤(rùn)癌診斷困難，對(duì)于IA1期宮頸癌易發(fā)生漏診，文獻(xiàn)報(bào)道錐切術(shù)前的陰道鏡下活檢組織病理對(duì)IA1期宮頸癌的檢出率為4.4%～12.0%[4]。本研究中IA1期宮頸癌錐切術(shù)前陰道鏡下活檢組織病理的檢出率為47.3%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報(bào)道，這可能與醫(yī)院陰道鏡檢查醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)豐富、取材準(zhǔn)確及病理醫(yī)師的診斷水平較高等有關(guān)。另外，本研究中35例術(shù)前陰道鏡下活檢病理提示IA1期宮頸癌的患者中，有13例患者錐切術(shù)后的組織病理未發(fā)現(xiàn)間質(zhì)浸潤(rùn)病灶。由此可見，確診IA1期宮頸癌須將術(shù)前陰道鏡下活檢組織病理與錐切術(shù)后組織病理相結(jié)合，進(jìn)行綜合評(píng)估，做出最終的診斷。

本研究中，有50%以上（52.7%）患者的浸潤(rùn)性病變呈單灶浸潤(rùn)，大部分（83.8%）患者病變的浸潤(rùn)深度≤2 mm，與Haller等[5]報(bào)道的IA1期宮頸癌中病變浸潤(rùn)深度≤2 mm者占90.2%相近，在該研究中，病變的浸潤(rùn)深度與宮頸癌的復(fù)發(fā)呈正相關(guān)，浸潤(rùn)深度不超過(guò)1 mm患者的復(fù)發(fā)率（3.2%）明顯低于浸潤(rùn)深度為2～3 mm的患者（18.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)高度可疑IA1期宮頸癌患者的組織標(biāo)本應(yīng)給予高度關(guān)注、充分取材，以防漏診；而對(duì)于病變呈多灶性浸潤(rùn)的患者（47.3%），臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)評(píng)估每個(gè)病灶病變的浸潤(rùn)范圍（包括浸潤(rùn)的深度和寬度），避免誤診。

淋巴脈管間隙受侵和錐切標(biāo)本的切緣狀態(tài)與IA1期宮頸癌的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[5-9]，所以，在診斷IA1期宮頸癌時(shí)，病理醫(yī)師應(yīng)在病理診斷報(bào)告中特別注明淋巴脈管間隙及錐切標(biāo)本的切緣狀態(tài)（包括內(nèi)切緣和外切緣），以警示臨床醫(yī)師的后續(xù)處理。Haller等[5]報(bào)道IA1期宮頸癌淋巴脈管間隙受侵的發(fā)生率約為4.0%，且隨病灶浸潤(rùn)深度的增加，LVSI的發(fā)生率升高（浸潤(rùn)深度＜1 mm者LVSI陽(yáng)性率為1.8%，1～2 mm者為10.7%，＞2 mm者為14.8%）。文獻(xiàn)報(bào)道，IA1期宮頸癌冷刀錐切術(shù)后病理切緣陽(yáng)性率（切緣CINⅡ級(jí)及以上者）為16.7%～34.2%[4,7,10]。本組中僅2例（2.7%）患者發(fā)現(xiàn)有淋巴脈管間隙受侵，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致；而本組中僅1例（1.4%）患者切緣陽(yáng)性（CINⅡ級(jí)，鄰近外切緣），且術(shù)后失訪，無(wú)法進(jìn)一步評(píng)估，遠(yuǎn)低于文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)，可能與本研究例數(shù)較少，切緣陽(yáng)性者均采取了進(jìn)一步的手術(shù)治療而被排除出本研究有關(guān)。

3.2 IA1期宮頸癌患者錐切治療后的療效

文獻(xiàn)報(bào)道，宮頸錐切術(shù)（包括冷刀、環(huán)形電刀及激光等各種錐切術(shù)）治療IA1期宮頸癌患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為94.1%，總生存率可達(dá)98.4%～100%，與本組患者的95.1%（無(wú)復(fù)發(fā)生存率）及100%（總生存率）相近。而文獻(xiàn)報(bào)道中錐切術(shù)后的復(fù)發(fā)率為1.7%～7.8%，與全子宮切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率相近[5-7,9]，本組患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率為2.7%（2例），與文獻(xiàn)報(bào)道一致，且2例患者均在錐切術(shù)后晚期復(fù)發(fā)（分別于錐切術(shù)后5年半和4年時(shí)復(fù)發(fā)）。本組2例復(fù)發(fā)患者的組織病理均未顯示有淋巴脈管間隙受侵，且錐切標(biāo)本的切緣也均為陰性，而1例浸潤(rùn)病變呈單灶性，浸潤(rùn)深度為1 mm，另1例為多灶性，浸潤(rùn)深度為2 mm，與Haller等[5]的報(bào)道相近，病灶浸潤(rùn)深度與復(fù)發(fā)相關(guān)，深度2～3 mm者較深度＜1 mm者復(fù)發(fā)率升高；與Shim等[11]報(bào)道的結(jié)果相吻合，淋巴脈管間隙、切緣及浸潤(rùn)病灶的狀態(tài)與IA1期宮頸癌錐切治療后的復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。但本研究中LVSI、切緣陽(yáng)性患者的例數(shù)少，淋巴脈管間隙、切緣及浸潤(rùn)病灶狀態(tài)是否與復(fù)發(fā)有關(guān)，仍需繼續(xù)積累病例研究。此外，本組2例復(fù)發(fā)患者治療前的血清鱗狀細(xì)胞癌胚抗原均高于正常值上限，由此提示，錐切術(shù)前鱗狀細(xì)胞癌胚抗原異常升高的IA1期宮頸癌患者有術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其病灶浸潤(rùn)深度≥2 mm時(shí)，有術(shù)后發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及晚期復(fù)發(fā)的可能，對(duì)此類患者術(shù)后應(yīng)密切、長(zhǎng)期隨訪。

3.3 IA1期宮頸癌錐切術(shù)后的生育情況

本研究的74例患者中，有6例術(shù)后發(fā)生了妊娠，但只有3例有生育要求的患者完成了生育，其中2例足月生產(chǎn)，1例早產(chǎn)，支持文獻(xiàn)報(bào)道的宮頸錐切術(shù)雖不影響女性的生育能力，但可能增加術(shù)后妊娠發(fā)生早產(chǎn)、低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)[12-13]。因此，宮頸冷刀錐切術(shù)可滿足IA1期宮頸癌患者的生育要求，也不影響其生育能力，但孕期需仔細(xì)評(píng)估及監(jiān)測(cè)，對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的女性宜及早進(jìn)行干預(yù)，同時(shí)建議患者盡早完成生育，因?yàn)榇祟惢颊哂绣F切術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，宮頸冷刀錐切術(shù)可作為要求保留生育功能或保留子宮的IA1期宮頸癌患者的一種微創(chuàng)、安全的手術(shù)方式，但此類患者應(yīng)特別注意有術(shù)后晚期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，有生育要求的女性術(shù)后應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下盡早完成生育，并堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于術(shù)前血清鱗狀細(xì)胞癌胚抗原異常和病灶浸潤(rùn)深度≥2 mm的患者，存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該特別重視。