陳峰，蔡瑩，何前進

黃岡市中心醫(yī)院肝膽外科，湖北 黃岡438000

肝細(xì)胞癌是常見的惡性腫瘤，手術(shù)是早期肝細(xì)胞癌患者的常規(guī)治療方法。近年，手術(shù)方式及術(shù)后管理模式有所改善，但仍有超過20%的肝細(xì)胞癌術(shù)后患者發(fā)生肝功能衰竭[1]，嚴(yán)重威脅患者生命。術(shù)后肝功能衰竭主要為肝臟儲備不足及肝臟再生障礙所致。研究發(fā)現(xiàn)，血小板（platelet，PLT）除有凝血和止血的作用外，還可以分泌生長因子，促進肝細(xì)胞再生[2]。López等[3]發(fā)現(xiàn)，PLT水平高可降低90%肝葉切除術(shù)后大鼠發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險，從而提高了術(shù)后存活率。王科等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌術(shù)后低PLT計數(shù)與肝功能恢復(fù)延遲相關(guān)。既往研究提示，PLT可能在肝的病理生理過程發(fā)揮作用，兩者存在相關(guān)性，然而，術(shù)后早期PLT計數(shù)預(yù)測肝功能恢復(fù)及肝功能衰竭發(fā)生的作用，未得到廣泛的認(rèn)同，相關(guān)報道較少。因此，研究肝細(xì)胞癌術(shù)后PLT計數(shù)與肝功能的關(guān)系，對評估患者預(yù)后有深遠(yuǎn)的影響。本研究分析了54例肝細(xì)胞癌術(shù)后患者的臨床資料，探討術(shù)后早期PLT計數(shù)與肝功能的關(guān)系，以期為臨床評估預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年6月至2016年12月于黃岡市中心醫(yī)院診治的肝細(xì)胞癌術(shù)后患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理檢查證實為肝細(xì)胞癌；②影像學(xué)檢查證實無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位原發(fā)性腫瘤；②患者于術(shù)前和（或）術(shù)中用了對PLT有影響的藥物。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入54例患者。根據(jù)術(shù)后PLT計數(shù)不同將54例肝細(xì)胞癌患者分為低PLT組（PLT＜100×109/L）18例和正常PLT組（100×109/L≤PLT≤300×109/L）36例。低PLT組18例患者中，男11例，女7例；年齡為42～74歲。正常PLT組36例患者中，男24例，女12例；年齡為39～78歲。兩組患者的性別、年齡、術(shù)前PLT計數(shù)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）水平、總膽紅素（total bilirubin，TBil）水平、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）水平、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、肝臟切除比例、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、入肝血流阻斷時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的基本臨床特征（±s）

表1 兩組患者的基本臨床特征（±s）

臨床特征年齡（歲）術(shù)前P L T計數(shù)（1 0 9/L）術(shù)前肝功能A L T（U/L）A S T（U/L）T B i l（μ m o l/L）D B i l（μ m o l/L）術(shù)前IN R肝臟切除比例（%）手術(shù)時間（m i n）術(shù)中失血量（m l）入肝血流阻斷時間（m i n）低P L T組（n=1 8）5 8.2 3±6.3 6 1 2 1.3 5±5 1.3 6正常P L T組（n=3 6）5 6.4 1±7.2 7 1 5 0.3 9±5 8.5 4 3 0.1 3±4.5 2 2 1.4 2±3.7 1 1 3.5 1±3.5 2 4.6 3±2.2 1 2.1 7±0.4 2 4 3.3 2±5.4 5 2 7 2.7 2±9 7.6 5 4 9 0.6 1±4 4 9.7 7 3 2.8 2±2 2.7 5 2 8.7 5±3.8 2 2 0.2 8±4.2 3 1 4.1 3±2.8 1 4.7 5±2.8 7 2.2 5±0.3 9 4 2.2 3±4.7 6 2 6 9.2 4±9 9.7 1 4 9 3.1 4±4 4 5.8 2 3 0.2 6±1 7.5 8

1.2 術(shù)后治療

術(shù)后醫(yī)囑給予患者保肝抗炎及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。術(shù)后54例患者均復(fù)查血生化，對于血清白蛋白（albumin，Alb）＜30/L的患者，通過靜脈輸注人血白蛋白10 g治療。術(shù)后發(fā)生不良反應(yīng)的患者予以對癥治療。54例患者經(jīng)積極保守、對癥治療后均好轉(zhuǎn)出院，未出現(xiàn)需要二次手術(shù)和死亡的情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者術(shù)后1周內(nèi)（術(shù)后第1、3、5、7天）肝功能（ALT、AST、TBil、DBil）的恢復(fù)情況和術(shù)后住院期間肝功能衰竭的發(fā)生情況。

肝功能衰竭情況的評估參照國際肝臟外科協(xié)會定義標(biāo)準(zhǔn)[5]：術(shù)后肝臟合成、排泄及解毒功能受損，表現(xiàn)為術(shù)后5天及以后，出現(xiàn)INR增加（或需要依靠輸注凝血因子維持正常值）和高膽紅素血癥（高于正常值上限），根據(jù)嚴(yán)重程度分為A、B、C級。A級：出現(xiàn)臨床檢驗結(jié)果的改變，但不需要改變常規(guī)的治療方案；B級：需要改變常規(guī)的治療方案，但不需要采用侵入性治療方法；C級：需要改變常規(guī)的治療方案，且需要采用侵入性治療方法。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，采-用Fisher確切概率法；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；重復(fù)測量資料比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能恢復(fù)情況

低PLT組患者和正常PLT組患者術(shù)后第1、3、5、7天的ALT、AST、TBil、DBil水平組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。低PLT組患者和正常PLT組患者術(shù)后第1、3、5、7天的ALT、AST、TBil、DBil水平組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.640、4.360、5.020、4.040，P＜0.05）。交互作用的分析顯示，ALT、AST、TBil、DBil水平在組間與時間均有交 互 作 用（F=16.850、5.300、28.270、5.380，P＜0.05）。（圖1）

2.2 肝功能衰竭的發(fā)生情況

兩組患者術(shù)后肝功能衰竭均為A級。低PLT組患者的A級肝功能衰竭的發(fā)生率為27.8%（5/18），高于正常PLT組的5.6%（2/36），采用Fisher確切概率法比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.034）。

3 討論

肝功能衰竭是肝細(xì)胞癌患者術(shù)后嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其病死率為1.6%～2.8%[6]。有研究探索了肝功能衰竭的術(shù)前預(yù)測因素，如肝功能Child-Pugh分級、有無合并血管瘤栓、術(shù)前是否經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞[7]。雖然術(shù)前評估可有效降低肝功能衰竭的發(fā)生率，但手術(shù)操作可影響肝功能，考慮患者術(shù)后實際情況，僅靠術(shù)前指標(biāo)的評估已無法滿足臨床需求，因此結(jié)合術(shù)后相關(guān)指標(biāo)進行評估，可做出更完善的預(yù)測。

圖1 低PLT組（ n=18）和正常PLT組（ n=36）患者手術(shù)前后的肝功能指標(biāo)水平

肝功能衰竭的發(fā)生常與肝臟再生及代償能力障礙有關(guān)。PLT有止血和誘導(dǎo)血栓形成中的作用。研究顯示，PLT除可形成生理或病理性血栓外，還具有肝功能調(diào)節(jié)、肝損害反應(yīng)等功能[8-9]。研究發(fā)現(xiàn)，PLT在動物部分肝切除術(shù)后的肝再生過程中是至關(guān)重要的[10]。本研究比較兩組患者肝功能衰竭的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)低PLT組患者的肝功能衰竭發(fā)生率高于正常PLT組。Lesurtel等[11]對以往研究進行歸納分析后也發(fā)現(xiàn)，在用抑制PLT功能的藥物處理后的小鼠和由化學(xué)藥物或PLT抗體誘導(dǎo)的PLT減少的小鼠，部分肝切除術(shù)后，肝再生顯著延遲。此外，有研究表明，通過計算機斷層掃描的移植物體積測量評估，更好的肝再生與活體供體移植受體中的PLT輸注有關(guān)[12]。觀察慢性肝病的發(fā)展，發(fā)生肝功能衰竭時，PLT計數(shù)急劇減少[13]。由此可見，PLT與肝功能衰竭相關(guān)，高PLT計數(shù)可能會促進肝再生，從而降低肝功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險。

血清肝功能指標(biāo)可以在一定程度上反映術(shù)后肝功能狀態(tài)，通過觀察術(shù)后患者肝功能的恢復(fù)情況可以間接地得出肝再生的情況。本研究顯示，術(shù)后第1、3、5、7天低PLT組ALT、AST、TBil、DBil水平均高于正常PLT組，這與以往研究結(jié)果相似[14]。肝再生需要實質(zhì)性和非實質(zhì)性肝細(xì)胞和細(xì)胞因子等因素的參與，而PLT可分泌生長因子，促進肝再生[15]。研究顯示，肝再生在具有嚴(yán)重PLT減少癥的小鼠體內(nèi)受到明顯抑制，而PLT增多癥與肝再生加速有關(guān)[16]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PLT分泌的5-羥色胺和生長因子等可促進肝再生，另外通過RNA轉(zhuǎn)運機制介導(dǎo)PLT，可誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖[17]。如果術(shù)后PLT計數(shù)確實與肝再生和肝功能恢復(fù)直接相關(guān)，這將開辟新的途徑，開發(fā)新的策略，刺激肝再生，并減少主要由于肝切除或（部分）肝移植術(shù)后引起的肝功能衰竭。

本研究樣本量較小，且納入的觀測指標(biāo)有限，只能初步推測術(shù)后PLT計數(shù)在肝細(xì)胞癌術(shù)后的預(yù)測作用，若要全面、詳細(xì)地掌握兩者的相關(guān)性，還需多中心、大樣本的臨床研究。PLT與肝功能存在直接或間接的關(guān)系，術(shù)后給予低PLT計數(shù)患者補充PLT及其相關(guān)激動藥物，似乎有望減少肝細(xì)胞癌術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生，但有研究指出使用濃縮PLT及PLT生成素受體激動藥物存在一定的風(fēng)險[18]，需在使用前有明確的評估，該方面仍有待進一步研究。

綜上所述，通過術(shù)后PLT計數(shù)可評估肝細(xì)胞癌患者術(shù)后肝功能恢復(fù)情況，亦可作為術(shù)后預(yù)測肝功能衰竭的指標(biāo)。此外，術(shù)后有選擇地補充一定量的PLT及其激動藥物，可能減少肝功能衰竭的發(fā)生，可成為潛在的預(yù)防措施。