朱文婷，武馨，張曉紅，陳書長

北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，北京100005

近年來，程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑廣泛應(yīng)用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤等多種腫瘤，明顯改善了腫瘤患者的生存狀態(tài)，但PD-1抑制劑引起的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE）亦需引起關(guān)注。全身irAE主要包括免疫性結(jié)腸炎、免疫性肺炎、免疫性肝炎和自身免疫性甲狀腺疾病等。而皮膚毒性又較之更為常見，如皮疹、皮膚瘙癢和皮膚白癜風(fēng)樣改變等。回顧性分析北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨床中發(fā)現(xiàn)的1例經(jīng)PD-1抑制劑免疫治療后出現(xiàn)廣泛皮膚白癜風(fēng)樣改變的肺鱗狀上皮細(xì)胞癌患者的病歷資料，總結(jié)患者的臨床特點，以提高臨床醫(yī)師對此類疾病的認(rèn)識。

1 病歷資料

患者男，75歲，2016年3月21日因咳嗽、喘憋就診于北京朝陽醫(yī)院。胸部CT提示左下肺腫塊，腫瘤最長徑約為2 cm。2016年5月5日于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院經(jīng)活檢病理示：左下肺非小細(xì)胞癌，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色技術(shù)考慮為中分化肺鱗狀上皮細(xì)胞癌。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、鼠類肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncgene，KRAS）未見基因突變，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陰性。于外院行氬氦刀局部治療。2016年11月9日胸部CT提示左肺下葉腫瘤較前明顯增大，腫瘤最長徑約為3.6 cm。2017年4月19日復(fù)查PET/CT示病灶最長徑增大至5.9 cm；雙肺門及縱隔可見18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）攝取增高結(jié)節(jié)。

2017年4月26日患者為行進(jìn)一步治療就診于北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科。2017年5月4日查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能，均未見明顯異常。腫瘤標(biāo)志物：鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCAg）9.1 ng/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）7.75 ng/ml，神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）26.9 ng/ml，細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）22.45 ng/ml。2017年5月8日行二次肺病灶穿刺活檢，病理示：肺鱗狀上皮細(xì)胞癌。

2 治療方式及過程

患者咳嗽、咯痰癥狀逐漸加重，活動后胸悶明顯，步行距離僅約20米。2017年5月5日復(fù)查胸部CT示左肺占位最長徑約5.9 cm（圖1A）。患者于2017年5月9日、5月23日共行2次納武單抗200 mg，靜脈滴注，每2周1次，用藥過程順利。患者咳嗽、咯痰、胸悶有所緩解，步行距離增至100米。

2017年5月25日，患者PD-L1陽性表達(dá)檢測結(jié)果回報：≥27.2%?；颊咦?017年6月6日起改用派姆單抗150 mg，每3周1次，靜脈滴注。2017年6月22日復(fù)查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，腫瘤較前縮小，最長徑約4.1 cm；兩肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，大致同前。腫物最長徑縮小30.5%，療效評估為部分緩解（partial response，PR）。5次派姆單抗150 mg靜脈滴注后，患者咳嗽、胸悶癥狀繼續(xù)緩解，步行距離逐漸增至500米。用藥期間復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能，均未見明顯異常。復(fù)查腫瘤標(biāo)志物示：SCCAg2.8 ng/ml，CEA 6.49 ng/ml，NSE 19.9 ng/ml，CYFRA21-1 5.31 ng/ml，較之前均有所下降。2017年8月29日復(fù)查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，最大截面約為3.6 cm×2.4 cm；兩肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)，大致同前；療效評估仍為PR。自2017年9月4日起，患者頭面部、雙前臂、雙手均出現(xiàn)散在圓形和橢圓形皮膚白斑，白斑直徑為0.5～3.0 cm。此后患者白斑逐漸增多、融合，白斑約占體表面積的13%。

2017年12月12日復(fù)查胸部CT示：左肺下葉前基底段占位，最大截面約為3.9 cm×3.9 cm；兩肺門及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)無增大，療效評價為SD?；颊卟≡铋L徑無變化，短徑增大，考慮患者PD-L1蛋白表達(dá)較低。2018年1月29日完成12次派姆單抗靜脈滴注后，患者步行距離逐漸增至1000米。2018年2月1日，患者腹部、腰部、臀部、雙大腿上段、雙小腿、雙足新見皮膚白斑，周身白斑約占體表面積的25%。2018年2月13日再次改用納武單抗治療。2018年6月20日順利完成共10次納武單抗200 mg輸注?；颊呖ㄊ瞎δ軤顟B(tài)（Karnofsky performance score，KPS）評分維持在90分。2018年4月25日復(fù)查胸部CT示病灶最長徑為5.7 cm，療效評價可能為PD（圖1B）?；颊呤褂每筆D-1單克隆抗體治療后，無進(jìn)展生存期為8個月。病灶與基線評估，總療效評價為SD。總生存時間＞18個月。

圖1 晚期肺鱗狀上皮細(xì)胞癌患者用藥前后的影像圖片

3 討論

在應(yīng)用PD-1抑制劑治療的惡性黑色素瘤患者中，3.4%～25.7%的患者會出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變[1-2]。皮膚白癜風(fēng)樣改變與患者的無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）和總生存時間有關(guān)，未出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險是出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變患者的2～4倍（P＜0.05）[1-2]。而關(guān)于應(yīng)用PD-1抑制劑治療的非惡性黑色素瘤患者出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變不良反應(yīng)的報道較少。既往有過關(guān)于1例好轉(zhuǎn)的急性髓性白血病患者使用納武單抗后出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變的個案報道[3]。結(jié)合此病例，其他腫瘤患者出現(xiàn)白癜風(fēng)樣改變是否亦可擁有較好的臨床獲益尚需進(jìn)一步研究證實。

皮膚白癜風(fēng)樣改變的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。有證據(jù)表明，它反映了患者對腫瘤的免疫反應(yīng)。在白癜風(fēng)皮損的周圍有許多活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，這些浸潤的淋巴細(xì)胞主要為表達(dá)皮膚歸巢受體-皮膚白細(xì)胞相關(guān)抗原受體的細(xì)胞毒CD8+淋巴細(xì)胞[4]。而從白癜風(fēng)患者皮損中分離純化的CD8+T細(xì)胞能夠誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的自體無損皮膚組織中的黑色素細(xì)胞發(fā)生凋亡[5-6]。其原因可能是表達(dá)正常水平酪氨酸酶、酪氨酸相關(guān)蛋白（tyrosinase-related protein，TRP）的黑色素細(xì)胞被針對這些“自身”抗原的細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)所破壞。應(yīng)用PD-1抑制劑的患者之所以出現(xiàn)白癜風(fēng)樣改變，可能是T細(xì)胞活性增加的結(jié)果。惡性黑色素瘤患者出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣改變的概率較其他腫瘤高的原因可能為惡性黑色素瘤是一種高免疫原性腫瘤，常過度表達(dá)酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2、gp100等幾種黑色素細(xì)胞系抗原[7]。

綜上所述，關(guān)于非惡性黑色素瘤的實體瘤患者應(yīng)用PD-1抑制劑后并發(fā)大面積白癜風(fēng)樣改變的報道相對少見，而本例患者獲得超過18個月的生存期，提示白癜風(fēng)是一個有效預(yù)知療效的指標(biāo)，而與特定基因的突變有無關(guān)聯(lián)值得進(jìn)一步深入研究。