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        芳香烴受體調(diào)控腸道炎癥的研究進展

        2018-12-13 05:30:00李成良齊廣海方熱軍
        動物營養(yǎng)學報 2018年12期
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸炎配體活化

        李成良 齊廣海,2 彭 鵬 方熱軍*

        (1.湖南農(nóng)業(yè)大學動物科技學院,長沙410128;2.中國農(nóng)業(yè)科學院飼料研究所,農(nóng)業(yè)部飼料生物技術(shù)重點開放實驗室,北京100081)

        多環(huán)芳香烴化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)是重要的環(huán)境污染物,具有強烈的致癌性。Poland等[1]應用核素標記配體法測定技術(shù)證明一種受體可介導PAHs的毒性作用,而命名為芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)。以前研究多集中于AhR對環(huán)境芳香烴化合物的代謝反應,近年研究發(fā)現(xiàn),AhR是參與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵因子,AhR存在于大多數(shù)免疫細胞,參與調(diào)控細胞增殖、分化、適應性及先天免疫細胞亞細胞群的細胞因子分泌[2]。AhR在調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)、輔助性T細胞17(T helper cells 17,Th17)、腸上皮內(nèi)淋巴細胞(intestinal intraepithelial lymphocytes,IELs)、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells,ILCs)等自身免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用。越來越多的研究表明,AhR在調(diào)控潰爛性結(jié)腸炎(ulcerated colitis,UC)、克羅恩病(Crohn’s disease,CD)、抑制腸道感染和維護腸道健康方面有重要作用,其對腸道炎癥的調(diào)控已成為當前研究熱點。

        1 AhR的一級結(jié)構(gòu)

        AhR是分子量較大的蛋白質(zhì),是由805個氨基酸構(gòu)成的轉(zhuǎn)錄因子,屬于配體依賴性的堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix,bHLH)超家族中的PAS(period-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-single minded,Pre-Arnt-Sim)亞家族成員[1]。所有哺乳動物bHLH-PAS蛋白質(zhì)具有相似的分子結(jié)構(gòu),表明AhR進化過程中具有高度保守性。AhR結(jié)構(gòu)從N端到C端主要分成bHLH、PAS和C端谷氨酰胺富集區(qū)3部分(圖1)。bHLH具有高度保守性,對基本生理活動具有重要作用,PAS包括重復序列PAS-A和PAS-B 2部分[3]。C端具有物種差異性,呈多態(tài)性,其蛋白質(zhì)長度長短不一[4]。N端bHLH幫助DNA結(jié)合和蛋白質(zhì)二聚化,AhR受體C端約50%的蛋白質(zhì)富含谷氨酸,該區(qū)具有轉(zhuǎn)錄激活作用,保護相關(guān)輔酶因子的結(jié)合位點如E1A結(jié)合蛋白P300(E1 A binding protein p300,P300)和固醇受體共激活因子-1(steroid receptor coactivator-1,SRC1)。PAS-B區(qū)為配體綁定區(qū)[5],PAS區(qū)主要發(fā)揮DNA識別、與配體和分子伴侶蛋白質(zhì)相互結(jié)合的功能。PAS-B結(jié)構(gòu)域與AhR配體結(jié)合區(qū)相重疊,賦予了蛋白質(zhì)之間的相互作用,如與熱休克蛋白90(heat shock protein 90,HSP90)、成視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,pRb)的相互作用[6-7]。

        圖1 AhR的結(jié)構(gòu)功能域

        但由于AhR高級結(jié)構(gòu)尚未被解析,其涉及與配體結(jié)合、轉(zhuǎn)運等機制研究受到一定限制。近年來,研究者采用同源模建法,獲得了AhR配體結(jié)合區(qū)三維空間結(jié)構(gòu)[8],該結(jié)構(gòu)由5個β折疊和1個α螺旋構(gòu)成,并包含1個疏水的配體結(jié)合口袋。目前認為配體結(jié)合口袋附近的芳香族氨基酸殘基如谷氨酸(Gln)377、苯丙氨酸(Phe)318、Phe289、半胱氨酸(Cys)294,Gln317、蘇氨酸(Thr)283等通過它們的芳香族側(cè)鏈與配體的芳香環(huán)(所有配體都具有芳香環(huán)特征)之間產(chǎn)生的堆積力相互作用,實現(xiàn)配體與受體結(jié)合,其中Phe318在配體結(jié)合中起到關(guān)鍵性作用[8-9]。

        2 AhR的配體

        AhR需要配體激活才能發(fā)揮其相關(guān)功能,其配體至少具有芳香化合物結(jié)構(gòu)特征和疏水性。傳統(tǒng)意義上AhR配體主要有兩大類:鹵代芳烴(halogenated aromatic hydrocarbons,HAHs)和多環(huán)芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs),越來越多的研究顯示,一些與二者結(jié)構(gòu)上有很大差異的人工合成和天然化合物也可以與AhR結(jié)合,說明AhR具有高度的配體多樣性特點[10]。AhR的配體主要包括外源性配體和內(nèi)源性配體,表1總結(jié)了具有代表性的AhR配體[10-15]。

        表1 代表性的AhR配體

        3 AhR的信號傳導過程

        無配體時,AhR與輔助伴侶蛋白23(co-chaperone protein 23,p23)、HSP90和乙型肝炎病毒X相關(guān)蛋白-2(hepatitis B virus X-associated protein 2,XAP2)形成復合物,存在于細胞質(zhì)內(nèi)。AhR配體根據(jù)其分子量大小,通過被動運輸、主動轉(zhuǎn)運、易化擴散和胞飲等方式進入細胞內(nèi)[16]。當配體與AhR結(jié)合后,該復合物構(gòu)象改變,再與核輸入蛋白β結(jié)合,從而控制復合物核質(zhì)穿梭[17]。在核內(nèi)AhR與芳香烴受體轉(zhuǎn)運蛋白(AhR nuclear translocator,ARNT)組成異源二聚體?;罨蟮腁hR-配體-ARNT異源二聚體與DNA片段上二噁英反應元件(dioxin-responsive element,DRE)也叫外源反應元件(xenobiotic-responsive element,XRE)特異結(jié)合而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄作用,下游被調(diào)控基因的XRE含有共同核心序列(N-GCGTG-C)。

        AhR激活誘導可氧化AhR配體的細胞色素酶P4501A1(cytochrome P-4501 A1,CYP1A1),并導致配體的代謝清除與解毒。AhR-配體復合物入核和XRE/DRE區(qū)域相互聯(lián)系時,4 h左右配體-AhR復合物會從核中移出并被相關(guān)酶如CYP1A1所降解。但當CYP1A1表達異常時,會耗盡細胞核內(nèi)AhR配體,形成一個類似于AhR缺乏狀態(tài),從而影響后續(xù)基因表達,導致機體病變[18]。同時還存在2條獨立通路防止AhR被過度活化:泛素/蛋白酶途徑將激活的AhR降解及轉(zhuǎn)運出核,芳香烴受體抑制因子(aryl hydrocarbon receptor repressor,AhRR)與AhR競爭結(jié)合ARNT。激活的AhR可誘導AhRR表達,達到對AhR通路活性的負反饋調(diào)節(jié)(圖1)[19]。

        4 AhR與炎癥性腸道疾病(inflammatory bowel disease,IBD)

        多位學者研究了AhR與腸道炎癥之間的關(guān)系。Qiu等[20]發(fā)現(xiàn)無菌條件下與野生型小鼠(AhR+/+)相比,40%的AhR敲除小鼠(AhR-/-)出現(xiàn)了結(jié)腸炎,腸道組織出現(xiàn)了增厚和纖維化。小鼠腸道出現(xiàn)隱窩損傷和膿創(chuàng)、杯狀細胞減少、腺體結(jié)構(gòu)變形,炎癥延伸至黏膜下層屬于典型的IBD癥狀。Arsenescu等[21]在無菌條件下,使用右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate,DSS)誘導小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎,發(fā)現(xiàn)在飼喂DSS的7 d時間里,AhR-/-小鼠全部死亡。Monteleone等[22]發(fā)現(xiàn),與對照組(健康人體結(jié)腸組織)相比,UC組和克羅恩病病人的AhRmRNA表達豐度顯著下降,體重減輕。后期通過小鼠試驗發(fā)現(xiàn)添加AhR拮抗劑后,加重小鼠結(jié)腸炎。這些試驗說明AhR是維護腸道健康的必需因子,當AhR缺失或AhR表達受阻時,加重了腸道炎癥。而AhR必須被各種配體活化后才能進入細胞核發(fā)揮相關(guān)功能。許多學者針對配體活化AhR介導腸炎信號在IBD模型中進行了大量研究[23-26]。

        AhR:芳香烴受體 aryl hydrocarbon receptor;XAP2:乙型肝炎病毒X相關(guān)蛋白-2 hepatitis B virus X-associated protein 2;HSP90:熱應激蛋白90 heat shock protein 90;ARNT:AhR轉(zhuǎn)運蛋白 AhR nuclear translocator;DREs:二英反應元件 dioxin-responsive element;CYP1A1:細胞色素酶P4501A1 cytochrome P-4501A1。

        圖2AhR的信號途徑

        Fig.2 AhR signaling pathway[19]

        李良子等[27]發(fā)現(xiàn)6-甲?;胚岵3,2-b]咔唑(FICZ)可緩解DSS誘導的結(jié)腸炎,同時減少了促炎因子白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)表達,提高了抗炎因子白細胞介素-10(interleukin-10,IL-10)的表達。DSS型結(jié)腸炎導致腸黏膜CYP1A1表達量下降,加入FICZ后明顯增加了腸黏膜CYP1A1表達量。FICZ為色氨酸光化產(chǎn)物,是AhR重要的內(nèi)源性配體,其不僅可以緩解DSS誘導腸炎,還可以緩解三硝基苯磺酸(trinitrobenenze sulfonic acid,TNBS)或是T細胞轉(zhuǎn)移誘導型結(jié)腸炎[25-27]。許多研究也都得到了類似結(jié)果[28-29]。

        以上研究表明,AhR在緩解炎癥性腸疾病中具有重要作用,內(nèi)外源性配體均可激活AhR信號通路,活化的AhR可緩解由AhR缺失、DSS和TNBS誘導產(chǎn)生的結(jié)腸炎,而非AhR配體(如二甲基亞楓)不能激活AhR通路,不能緩解腸道炎癥。

        5 AhR調(diào)控腸道炎癥的主要方式

        5.1 AhR調(diào)控腸上皮內(nèi)淋巴及其相關(guān)因子

        作為腸黏膜免疫系統(tǒng)的一個關(guān)鍵組分,IELs是存在與小腸黏膜上皮的一類獨特的細胞群。IELs具有自然殺傷活性,并能分泌多種細胞因子,從而在免疫監(jiān)視和細胞介導的黏膜免疫中發(fā)揮重要作用。Li等[30]研究發(fā)現(xiàn),與其他淋巴細胞相比較,IELs可以表達高水平的AhR,隨后將小鼠AhR基因敲除,發(fā)現(xiàn)小鼠小腸95%的IELs損失,而對淋巴結(jié)、脾臟的細胞比例和數(shù)量無影響。與野生型小鼠相比,腸上皮細胞周轉(zhuǎn)受到影響,從而影響?zhàn)つて琳贤暾?。伴隨著IELs數(shù)量的減少,發(fā)現(xiàn)AhR-/-小鼠的顆粒酶A和B、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7,MMP-7)和C型凝集素均顯著低于對照組和吲哚-3甲醇(indole-3-carbinol,I3C)添加組。而Girardi等[31]認為敲除AhR會導致強烈的宿主免疫,造成IELs的免疫耐受。

        Li等[30]移植來自小腸的富含AhR的腸道T細胞受體(T cell receptor,TCR)αβ(一種IELs細胞亞群),可重建AhR-/-小鼠腸道上皮細胞。來自于對照組的骨髓細胞在缺失重組激活基因-1(recombination activating gene 1,RAG1),甚至RAG1和AhR都缺失情況下可重建腸道IELs。AhR-/-小鼠骨髓細胞不能重建腸道IELs細胞,這說明活化的AhR是ILEs的一種細胞固有(cell-intrinsic)需求。AhR活性可直接影響IELs細胞池的維持。作者并沒找到AhR直接調(diào)控IELs的靶基因的證據(jù),但以前有報道,具有受體酪氨酸激酶c-kit基因突變的小鼠,表現(xiàn)為IELs細胞池容量顯著下降,這種現(xiàn)象與AhR-/-小鼠表現(xiàn)非常相似。這表明AhR可能是通過c-kit基因的表達來調(diào)控IELs細胞池容量[32]。

        Li等[30]給小鼠飼喂標準飼糧和純合飼糧3周后,飼喂純合飼糧組回腸CYP1A1(AhR靶基因)、TCRγδ+CD88αα+IELs數(shù)量顯著下降,而給純合飼糧加入200 mg/kg I3C后,IELs數(shù)量得到恢復,結(jié)腸炎得到緩解。且顆粒酶A和B,MMP-7和C型凝集素含量明顯高于對照組和基因敲除組。研究發(fā)現(xiàn)ILEs可直接參與免疫監(jiān)視作用,通過高表達量的顆粒酶誘導感染細胞凋亡[33],MMP-7主要參與腸道損傷修復和α-防御素(α-defensin)的殺菌作用[34]。C型凝集素可直接分泌到腸腔清除革蘭氏陽性菌[35]。

        總結(jié),配體激活AhR后可能通過調(diào)控c-kit基因表達,從而維持ILEs細胞池,保持腸上皮完整性,提高顆粒酶A和B及MMP-7、C型凝集素的表達,這幾種因素共同作用,提高腸道修復和殺菌能力,從而緩解腸道炎癥。

        5.2 AhR調(diào)控腸道ILCs,維持腸道黏膜穩(wěn)態(tài)平衡

        ILCs既是固有免疫的效應細胞,又是獲得性免疫的前體細胞[36-37]。ILCs位于腸黏膜固有層、腸黏膜的微小腸道隱窩斑(cryptopatches,CP)、孤立淋巴濾泡和派爾集合淋巴結(jié),主要表達為孤兒核受體γt+(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORγt+)ILC胞亞群。Spits等[38]發(fā)現(xiàn)ILCs是一個重要的腸黏膜穩(wěn)態(tài)信號。

        Qiu等[20]研究發(fā)現(xiàn),成年AhR基因敲除小鼠,表現(xiàn)為RORγt+ILC程序性死亡增加,數(shù)量減少,添加FICZ后,可增加野生型小鼠和雜合子小鼠的RORγt+ILC數(shù)量,而對照組小鼠無影響。Lee等[39]發(fā)現(xiàn)當AhR缺失時,ILC(CD4+RORrt+ILC)數(shù)量顯著下降。Kiss等[40]發(fā)現(xiàn)AhR-/-小鼠的ILCs數(shù)量擴增受到抑制,腸道第二淋巴器官微小腸道隱窩斑和孤立淋巴小結(jié)(isolated lymphoid follicles,ILF)發(fā)育受到抑制。以上研究都表明AhR信號參與調(diào)節(jié)ILCs細胞的增殖和存活。

        Kiss等[40]發(fā)現(xiàn)AhR-/-小鼠表達低水平的kit(平均熒光強度3 500∶1 000),給添加小鼠飼喂純合飼糧、純合飼糧加2 g/kg I3C和對照組飼糧(谷物基礎飼糧,含有多酚芥子苷等)后,添加配體組和對照組均能激活AhR上調(diào)kit基因表達(平均熒光強度500∶2 000∶2 000)。這表明AhR直接調(diào)控kit轉(zhuǎn)錄。研究發(fā)現(xiàn)kit啟動子具有典型的XRE[41-43],染色體免疫沉淀反應分析發(fā)現(xiàn),活化的AhR與kit啟動子相結(jié)合,給RORγt+ILC添加AhR配體,可提高kit啟動子中XRE的占有率[40]。kit是干細胞因子(stem cell factor,SCF)受體,SCF對維持腸道黏膜位點的ILCs細胞池非常重要[44]。采用含有SCF的RORγt+ILC進行體外培養(yǎng)證實了c-kit對出生后的ILCs增殖具有重要作用[40]。這表明AhR通路直接調(diào)控kit轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)控ILCs細胞的增殖與分化。

        Lee等[39]研究發(fā)現(xiàn),給小鼠飼喂AhR配體二噁英(TCDD)后,可增加結(jié)腸腸腔Notch1和Notch2表達,而Notch被認為是AhR的目標基因[45-46],且RORγt+ILC可表達Notch1和Notch2[46],Possot等[47]通過體外培養(yǎng)來自于成人骨髓前體細胞的RORγt+ILC后發(fā)現(xiàn),Notch2信號通路控制RORγt+ILC的產(chǎn)生,缺乏Notch信號通路的小鼠減少了RORγt+ILC的產(chǎn)生。Notch1和Notch2啟動子含有XRE,使用AhR配體后,可誘導其啟動子與AhR結(jié)合,從而進行后續(xù)調(diào)控[45]。這表明AhR通路同時調(diào)控Notch信號通路,從而調(diào)控ILCs的增殖與分化。

        ILCs主要分泌細胞因子如白細胞介素-22(interleukin-22,IL-22),其可誘導腸上皮細胞產(chǎn)生黏蛋白和抗菌肽,IL-22在腸道抵抗病原方面有著關(guān)鍵作用[48-51]。Lee等[39]研究發(fā)現(xiàn),野生型小鼠腸黏膜固有層的ILCs和派爾集合淋巴結(jié)的細胞在白細胞介素-23(interleukin-23,IL-23)刺激下,產(chǎn)生大量IL-22,而AhR基因敲除小鼠幾乎無IL-22分泌。AhR基因敲除小鼠很快就被感染,2周內(nèi)全部死亡。Monteleone等[22]通過TNBS、DSS和T細胞轉(zhuǎn)移誘導小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎,而添加AhR配體FICZ后,增加了IL-22分泌,緩解了小鼠結(jié)腸炎。Zelante等[52]研究發(fā)現(xiàn),AhR基因敲除小鼠IL-22分泌受到嚴重的抑制,進一步試驗發(fā)現(xiàn),小鼠腸道抗真菌能力與IL-22含量和ILCs數(shù)量有關(guān)。Schiering等[53]發(fā)現(xiàn),小鼠中CYP1A1基因的異常表達,會耗盡原生AhR配體,形成一個類似于AhR缺乏的狀態(tài)。CYP1A1的全身或限制在腸道上皮細胞的組成型表達,導致腸道AhR依賴型3類ILCs亞型(RORγt+NKP46+、RORγt+NKP46-、RORγt+CD4+)數(shù)量減少,IL-22分泌減少,提高了鼠檸檬酸桿菌對腸道的感染,在食物中增加AhR配體的攝入,可平衡因過多AhR配體降解對腸道免疫功能損傷。

        Islam等[29]試驗發(fā)現(xiàn),野生型小鼠添加色氨酸增加了AhRmRNA表達,活化AhR的促進了ILCs增殖,同時增加了IL-22含量,IL-22誘導再生蛋白3(regenerating protein 3,Reg3)和黏蛋白的分泌,提高腸道抗菌能力。

        AhR可通過上調(diào)kit和Notch通路,這2條通路控制ILCs的增殖、分化和周轉(zhuǎn),維持ILCs細胞池穩(wěn)定。當腸道受到細菌威脅時,ILCs先于T細胞發(fā)揮免疫作用,ILCs分泌IL-22,從而誘導抗菌蛋白Reg3和黏蛋白的分泌進行殺菌活動,維護腸道健康。當AhR缺失或缺少配體激活時,AhR激活通路受到抑制,ILCs增殖分化減少,導致IL-22分泌減少,增加了腸道感染。因此,AhR是維護腸道黏膜穩(wěn)態(tài)的必需因子。

        5.3 AhR參與調(diào)控Treg/Th17分化平衡,從而調(diào)節(jié)腸道炎癥

        Treg和Th17都來自于初始CD4+T細胞,兩者分化途徑和在腸道炎癥發(fā)生過程中的作用相反。Treg具有抗炎和維持免疫耐受功能,Th17功能與之相反。鼠類模型研究發(fā)現(xiàn)這2種細胞之間存在某種平衡,抑制Th17可促進Treg生成。

        Treg轉(zhuǎn)錄因子為叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box protein3,F(xiàn)oxp3)[20]。Treg主要分泌白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)等,Treg受IL-10正調(diào)節(jié),受IL-6、白細胞介素-21(interleukin-21,IL-21)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)負調(diào)節(jié)[54-55]。研究發(fā)現(xiàn),CD25+、CD4+輔助性T細胞可抑制、甚至治愈結(jié)腸炎[56-57]。Th17轉(zhuǎn)錄因子為RORγt。Th17可產(chǎn)生特異性的致炎細胞因子白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)。Th17生成過程受IL-1β、TNF-α和IL-23的正調(diào)節(jié)[58],γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、受白細胞介素-27(interleukin-27,IL-27)和白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)的負調(diào)節(jié)。Th17還可分泌IL-21、IL-6、TNF-α等[59]。這些細胞因子可以集體動員、募集及活化中性粒細胞。IL-17能有效地介導中性粒細胞動員的興奮過程,從而有效地介導了組織的炎癥反應。Zhang等[60]試驗發(fā)現(xiàn),在UC模型小鼠體內(nèi)Th17的分化及與其相關(guān)的RORγt、IL-17、IL-6的表達水平均增加,而Treg的分化及與其相關(guān)的Foxp3、IL-10的表達水平下降。在DSS誘導的結(jié)腸炎模型中,促進了輔助性T細胞1(T helper cells 1,Th1)和Th17的細胞因子(IL-17、IL-6)分泌[43]。

        Qiu等[20]研究發(fā)現(xiàn),AhR-/-小鼠促進了小腸初始CD4+T細胞轉(zhuǎn)化為Th17,還發(fā)現(xiàn)AhR-/-小鼠Th17的轉(zhuǎn)錄因子RORγt表達量增加,促進了IL-17的產(chǎn)生,而Foxp3表達量下降。Singh等[24]采用DSS(3%)誘導小鼠產(chǎn)生結(jié)腸炎,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與DSS+載體組相比,DSS+TCDD組Treg的百分比和數(shù)量顯著增加,而單獨添加TCDD組和單獨添加載體組的Treg百分比和數(shù)量只有輕微的增加。RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn),與單獨添加載體組比較,DSS+載體組顯著下調(diào)FoxP3 mRNA表達,顯著上調(diào)IL-17 mRNA表達。而添加TCDD后(DSS+TCDD),這種情況得到改善;同時發(fā)現(xiàn)未使用DSS的小鼠組,與單獨添加載體組相比,添加TCDD能上調(diào)Foxp3的表達,而不改變IL-17的表達。

        為驗證TCDD通過AhR誘導調(diào)控Treg的分化,研究者采用野生型小鼠C57BL/6(AhR+/+)和AhR-/-小鼠進行體內(nèi)和體外試驗,結(jié)果發(fā)現(xiàn),TCDD促進了野生型小鼠的Foxp3表達,而對AhR-/-小鼠的Foxp3表達無影響。同時使用TCDD處理DSS誘導的UC小鼠,發(fā)現(xiàn)腸道淋巴組織中的Foxp3表達顯著上調(diào),而IL-17的表達沒有顯著變化,表明TCDD活化AhR后可誘導Treg的分化,而不誘導Th17的分化[24]。Islam等[29]研究發(fā)現(xiàn),野生型小鼠添加色氨酸顯著上調(diào)Foxp3表達,下調(diào)IL-17的表達。還有研究發(fā)現(xiàn),犬尿氨酸與AhR結(jié)合后,可促進T細胞向Treg分化,并增強Treg的活性,同時Treg可再作用于樹突狀細胞(dendritic cell,DC),通過DC促進其他調(diào)節(jié)性T細胞向Treg分化,形成一個正反饋的過程[61]。

        研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)oxp3和RORγt的啟動子都具有XRE元件,因此活化的AhR可直接調(diào)控這2個轉(zhuǎn)錄因子。AhR可通過誘導RORγt/C2表達進而啟動RORγt/C2信號轉(zhuǎn)導通路,從而促進Treg的分化。RORγt缺陷型小鼠能夠減少Treg的組織浸潤并緩解自身免疫性疾病[62]。Foxp3是Treg的調(diào)節(jié)功能密切相關(guān)的特異轉(zhuǎn)錄因子,高表達的Foxp3轉(zhuǎn)基因小鼠其Treg數(shù)量增加。Foxp3不是傳統(tǒng)意義上與IL-2、IL-4和INF-γ基因啟動子直接相互作用的轉(zhuǎn)錄抑制因子,而是通過阻斷多種細胞因子表達所必需的活化T細胞核因子(nuclear factor of active T cells,NFAT)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)的活化,達到抑制相應細胞因子表達的作用[63-64]。犬尿氨酸可通過AhR依賴的方式使Foxp3和Treg增殖[65]。

        一些新的研究表明,酪氨酸蛋白激酶-信號傳導和轉(zhuǎn)錄激活因子(janus kinase-signal transducers and activatorsof transcription,JAK-STAT)信號通路在Treg的各種功能中都發(fā)揮著重要作用。如Chaudhry等[66]認為,Treg內(nèi)的信號傳導與轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription,STATs)活化可使Treg通過增加抑制性細胞分子和趨化因子受體的表達來抑制Th17炎性反應,而Treg內(nèi)STAT3的缺失可導致結(jié)腸炎的發(fā)生。Quintana等[67]發(fā)現(xiàn),活化的AhR可以通過調(diào)節(jié)STAT1來促進Treg的分化。在體外Treg/Th17生長分化環(huán)境中,STAT3的缺失嚴重削弱了Th17的分化,使Treg/Th17平衡向Treg方向移動。而AhR與其配體結(jié)合后,激活包括STAT3、NF-κB等在內(nèi)的信號途徑促使細胞向Th17分化[68-69]。

        以上研究表明,AhR缺失促進了Th17的分化,增加了促炎細胞因子(IL-17、IL-21和TNF-α)分泌,減少了Treg細胞分化,加重了腸道炎癥。而添加AhR配體后可促進Treg細胞分化,增加抗炎細胞因子(IL-10)分泌,抑制了Th17的分化,減少該細胞促炎癥因子(IL-4、IL-10、TGF-β)的分泌?;罨腁hR通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和RORγt,以及通過JAK-STAT通路調(diào)節(jié)Treg和Th17之間的平衡。而有研究者認為,TCDD活化AhR后對Foxp3和RORγt的調(diào)控是通過抑制Foxp3的CpG島甲基化,促進IL-17啟動子區(qū)域甲基化,從而促進Treg的分化,抑制Th17的分化,維持Treg/Th17的平衡,從而減緩腸道炎癥[24]。

        6 小 結(jié)

        近年來,關(guān)于AhR參與免疫調(diào)節(jié)尤其是腸道炎癥調(diào)節(jié)的研究很多,本文簡單綜述了AhR參與腸道免疫的穩(wěn)態(tài)平衡,緩解腸道炎癥。AhR失活會加重IBD病人腸炎,而各類配體可激活AhR有助于激發(fā)下游調(diào)控基因表達。通過維護和發(fā)揮IELs和ILCs相關(guān)功能、保護腸黏膜上皮完整、增加抗炎因子、抑制促炎癥因子從而緩解腸道炎癥。

        食物是AhR配體的最大來源,食物相關(guān)營養(yǎng)素如色氨酸、大豆異黃酮、花生四烯酸、槲皮素、黃芩素等均是AhR配體。這些配體進入腸道后與AhR結(jié)合,啟動相關(guān)基因表達,從而調(diào)節(jié)腸道免疫。IBD病人多攝入蔬菜有助于緩解結(jié)腸炎,利于腸道健康。菌群代謝物如短鏈脂肪酸可調(diào)節(jié)AhR及其在肝臟及腸道中的靶點,而AhR信號通路可影響小腸菌群組成,從而調(diào)控腸道菌群平衡,維護腸道健康。因此,研究相關(guān)配體調(diào)控動物腸道炎癥,受體、配體與腸道微生物之間的關(guān)系,可作為未來動物營養(yǎng)調(diào)控研究的方向之一。

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