王 進(jìn) 劉英鏈 周立峰

（吉林省正和藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，吉林通化134001）

0 引言

2015年版《中華人民共和國藥典》四部規(guī)定：除另有規(guī)定外，片劑、硬膠囊劑、顆粒劑或散劑等，每一個單劑標(biāo)示量小于25 mg或主藥含量小于每一個單劑重量25%者，均應(yīng)檢查含量均勻度。在人工牛黃甲硝唑膠囊中，人工牛黃與玉米淀粉的混合粉含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算，含量為0.072%～0.085%。然而，人工牛黃甲硝唑膠囊處方中的人工牛黃占比不足2%，人工牛黃需與玉米淀粉先采取等量遞增手工混合的方式進(jìn)行預(yù)混合后再與其他物料進(jìn)行總混。因此，本試驗主要通過對等量遞增手工預(yù)混合配料過程進(jìn)行驗證，確保人工牛黃基本預(yù)混合均勻，并于膠囊充填后檢測產(chǎn)品含量均勻度，以驗證其混合的均勻程度。

1 工藝驗證試驗

1.1 等量遞增手工預(yù)混合配料

人工牛黃與玉米淀粉的等量遞增手工預(yù)混合配料如圖1所示。

1.2 物料預(yù)混合過程

圖1 等量遞增手工預(yù)混合配料圖解

采用等量遞增手工預(yù)混合方式混合人工牛黃與玉米淀粉，按圖2分布位置投料：首先將7.2 kg的人工牛黃置于白鋼槽的中間位置⑤，然后將7.2 kg的玉米淀粉置于人工牛黃的四周位置①、②、③、④，采用手工混合的方式進(jìn)行預(yù)混合。從白鋼槽的位置①向⑤由下至上、由后向前翻動，混合人工牛黃與玉米淀粉；再將白鋼槽位置②的玉米淀粉與玉米淀粉和人工牛黃的混合粉混合，由下至上、由后至前翻動，目測混合均勻后將位置③、④的玉米淀粉分別繼續(xù)與混合粉混合；再由左向右順時針向前螺旋推進(jìn)混合，再由右向左順時針螺旋推進(jìn)混合，反復(fù)操作。以上操作共混合7 min，然后向白鋼槽中加入14.4 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復(fù)操作，混合7 min；再向白鋼槽中加入28.8 kg的玉米淀粉，按前次混合方式重復(fù)操作，混合9 min。

圖2 投料位置分布

1.3 內(nèi)容物關(guān)鍵質(zhì)量屬性

預(yù)混合后的混合粉及充填后的膠囊內(nèi)容物關(guān)鍵質(zhì)量屬性如表1所示。

1.4 取樣時間

人工牛黃與玉米淀粉混合過程中的檢測取樣時間如表2所示。

1.5 取樣位置

將混合粉平鋪，使其鋪滿于白鋼槽中，在圖3標(biāo)示的取樣位置上每次分兩層取樣。取樣高度：樣品距離白鋼槽底1/3（上層）和2/3（下層）處。

1.6 檢測內(nèi)容

按表2取樣時間進(jìn)行取樣，檢測混合粉性狀，3個批次的混合粉分別在第三次混合7 min、8 min、9 min后取樣檢測其性狀及人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計的含量。

1.7 取樣送檢測試含量均勻度

膠囊充填后取樣送檢，測試人工牛黃甲硝唑膠囊含量均勻度。

2 等量遞增手工混合配料工藝驗證結(jié)果及分析

2.1 人工牛黃與玉米淀粉等量遞增手工混合粉性狀

可接受標(biāo)準(zhǔn)：本品為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

表1 內(nèi)容物關(guān)鍵質(zhì)量屬性

表2 取樣時間

圖3 取樣位置

2.1.1 試驗結(jié)果及分析

2.1.1.1 第一批

第一次混合3 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合3 min、5 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：3 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合3 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第二次混合5 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合3 min、5 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：3 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合5 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第三次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合5 min、7 min、9 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：5 min時樣品混合不均勻，混合7 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合7～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

根據(jù)第一批混合粉第一次、第二次、第三次混合后的3次取樣性狀結(jié)果，驗證若縮短3次混合時間是否仍可以混合均勻，或在不縮短混合時間的情況下，確定合理的混合時間。

2.1.1.2 第二批

第一次混合4 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合4 min、5 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：4 min時樣品混合不均勻，混合5 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見：第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合4 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第二次混合6 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合4 min、6 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：4 min時樣品混合不均勻，混合6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合6～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合6 min：有白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤不均勻。

第三次混合8 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合6 min、8 min、9 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：6 min時樣品混合不均勻，混合8 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合8～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

由第二批混合粉與第一批混合粉混合3次取樣后的性狀結(jié)果可見，3次混合時間不得縮短。繼續(xù)由第三批混合粉試驗結(jié)果確定合理的混合時間。

2.1.1.3 第三批

第一次混合5 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第一次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第一次混合5 min、6 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：混合5 min、6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第一次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第二次混合5 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合6 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第二次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第二次混合5 min、6 min、7 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：混合5 min、6 min與混合7 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第二次混合5～7 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

第三次混合7 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

第三次混合8 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

圖書館應(yīng)定期統(tǒng)計圖書預(yù)約數(shù)據(jù)，同時以這些預(yù)約數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)開展讀者閱讀傾向分析工作。圖書館應(yīng)在掌握讀者閱讀需求的基礎(chǔ)上，開展有針對性的圖書采購活動，提高館藏圖書的利用率。

第三次混合9 min：為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

將第三次混合7 min、8 min、9 min取到的樣品進(jìn)行對比觀察：混合7 min、8 min與混合9 min后的樣品性狀接近，均為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。由此可見，第三次混合7～9 min可將玉米淀粉與人工牛黃混合均勻。

2.1.1.4 小結(jié)

由第三批混合粉與第二批混合粉3次取樣后的性狀觀察結(jié)果可確認(rèn)，第一次混合5～7 min、第二次混合5～7 min、第三次混合7～9 min可將人工牛黃與玉米淀粉混合均勻。

2.1.2 表格統(tǒng)計

以上分析結(jié)果用表格進(jìn)行統(tǒng)計，如表3所示。

2.2 性狀與人工牛黃膽紅素含量標(biāo)準(zhǔn)

3個批次的混合粉分別在第三次混合7 min、8 min、9 min后取樣檢測其性狀與人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計的含量，可接受標(biāo)準(zhǔn)：

表3 分析結(jié)果

（1）為黃色粉末，無白點(diǎn)、白斑、白色條紋，色澤均勻、一致。

（2）含人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算，含量為0.072%～0.085%。

檢測結(jié)果如表4所示。

根據(jù)表4所示的3批混合粉人工牛黃以膽紅素（C32H26N4O6）計算的含量檢測結(jié)果，可以確認(rèn)3批人工牛黃混合粉基本混合均勻。

2.3 膠囊充填后的產(chǎn)品含量均勻度

標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：膠囊充填后的產(chǎn)品含量均勻度A+2.2S≤20.0（A為標(biāo)示量與均值之差的絕對值，S為標(biāo)準(zhǔn)差）。

表4 檢測結(jié)果

續(xù)表

檢測結(jié)果：（1）第一批：A+2.2S=18.5；（2）第二批：A+2.2S=19.3；（3）第三批：A+2.2S=19.2。

根據(jù)3批產(chǎn)品含量的均勻度檢測結(jié)果，可以驗證采取等量遞增手工混合的方式混合人工牛黃與玉米淀粉生產(chǎn)出的產(chǎn)品含量均勻度符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3 結(jié)語

根據(jù)本文試驗采取的等量遞增手工預(yù)混配料方法，可將人工牛黃與玉米淀粉混合均勻，產(chǎn)品含量均勻度符合規(guī)定要求，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，有效驗證了等量遞增手工混合方式可確保人工牛黃與玉米淀粉基本混合均勻，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。