陳梓軒，黃婷，王帥，朱耀魁，黃高廷

（1.南方醫(yī)科大學(xué)附屬何賢紀(jì)念醫(yī)院麻醉科，廣東 廣州 511400；2.暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，廣東 廣州 510630）

寒戰(zhàn)是機(jī)體肌肉自發(fā)、持續(xù)、不規(guī)則收縮的一種生理應(yīng)激反應(yīng)，表現(xiàn)為肌肉收縮和痙攣性發(fā)抖等，發(fā)生率約為5%～65%，可對(duì)術(shù)后患者的生理、心理康復(fù)不利影響，降低手術(shù)預(yù)后。目前多選用曲馬多與哌替啶進(jìn)行預(yù)防和治療，本研究就近年來(lái)曲馬多與哌替啶防治婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)其治療效果及其藥物不良反應(yīng)作出評(píng)價(jià)，從而為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索及篩選 檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)以及PubMed、Embase等外文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2003年1月至2018年3月，限中英文文獻(xiàn)。檢索檢詞及其自由詞，主題詞包括曲馬多、哌替啶、寒戰(zhàn)；tramadol，meperidine，shiver or rigor，自由詞（略）。限定為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，確定本次Meta分析的研究。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 限定時(shí)間為2003年1月至2018年3月公開發(fā)表的研究，限中英文文獻(xiàn)；試驗(yàn)為隨機(jī)、對(duì)照，并包含曲馬多與哌替啶為試驗(yàn)對(duì)照組；所有研究試驗(yàn)對(duì)象為行婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的婦女患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①回顧性的、對(duì)照設(shè)置錯(cuò)誤、非隨機(jī)和（或）隨機(jī)方法不正確的文獻(xiàn)；②對(duì)照組未采用哌替啶，而是采用其他如安慰劑、右美托咪定等藥物；③研究數(shù)據(jù)缺失或有誤。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0進(jìn)行研究質(zhì)量評(píng)價(jià)，依據(jù)4個(gè)方面：①是否采用正確的隨機(jī)分配方法；②是否正確地進(jìn)行分配隱藏；③是否采用盲法，以及對(duì)哪些人進(jìn)行了盲法；④隨訪及失訪情況。分別由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立評(píng)級(jí)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧再由第3位評(píng)價(jià)員協(xié)助評(píng)級(jí)，評(píng)估納入研究的偏倚性大小等級(jí)（A級(jí)/B級(jí)/C級(jí)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3軟件對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比（OR）表示。分析各項(xiàng)指標(biāo)的森林圖Q檢驗(yàn)，依據(jù)P值、I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)：不存在異質(zhì)性（P＞0.1和I2＜50%）則選用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，必要時(shí)行亞組分析異質(zhì)性的原因及其來(lái)源。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)題目、摘要及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共有18個(gè)獨(dú)立的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)入本次Meta分析，見表1，圖1。共1 249例婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)患者進(jìn)入本次研究，曲馬多組624例，哌替啶組625例。

表1 納入研究的基本資料Table 1 Basic information from eligible studies

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 所納入的18篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)對(duì)照研究，有4篇提及分組方法（計(jì)算機(jī)隨機(jī)或隨機(jī)數(shù)字法）。研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，共3篇A級(jí)，4篇B級(jí)，11篇C級(jí)（見表2）。

2.3 臨床療效 曲馬多組在婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的治療上顯著優(yōu)于哌替啶組（P=0.000 2，OR=0.50，95%CI：0.34～0.72），見圖2。漏斗圖表明各項(xiàng)指標(biāo)未有顯著性發(fā)表偏倚，見圖3。

2.4 不良反應(yīng) 曲馬多組與哌替啶組分別在惡心、嘔吐的發(fā)生率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.97，95%CI：0.51～1.87，P=0.93）、（OR=0.96，95%CI：0.62～1.47，P=0.84），其漏斗圖表明分別有3項(xiàng)、1項(xiàng)研究指標(biāo)存在顯著性發(fā)表偏倚，見圖4～7。而在眩暈、嗜睡等方面，曲馬多組顯著低于哌替啶組（OR=0.17，95%CI：0.10～0.29，P＜0.000 01）。其漏斗圖表明各項(xiàng)指標(biāo)有2項(xiàng)研究指標(biāo)存在顯著性發(fā)表偏倚，見圖8～9。

表2 入選文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality evaluation of selected literature

圖2 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的森林圖Figure 2 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖3 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of chills after obstetrics and gynecology

圖4 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后惡心的漏斗圖Figure 4 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖5 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后惡心的森林圖Figure 5 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of nausea after gynecological surgery

圖6 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后嘔吐的森林圖Figure 6 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖7 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后嘔吐的漏斗圖Figure 7 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of vomiting after gynecological surgery

圖8 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后眩暈的漏斗圖Figure 8 Funnel plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

圖9 曲馬多組與哌替啶組在治療婦產(chǎn)科手術(shù)后眩暈的森林圖Figure 9 Forest plots of the tramadol group and the meperidine group in the treatment of dizziness after gynecological surgery

3 討論

寒戰(zhàn)是機(jī)體骨骼肌不自主、自發(fā)性顫動(dòng)的一種應(yīng)激反應(yīng)，也是婦產(chǎn)科手術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率可高達(dá)40%～60%[19]，不利于患者手術(shù)預(yù)后及術(shù)后生理、心理康復(fù)，不僅增加機(jī)體代謝及氧耗量，易造成肌內(nèi)乳酸累積，而且不利于手術(shù)切口愈合，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，亦增加患者痛感和對(duì)手術(shù)療效、術(shù)后恢復(fù)的不安與焦慮等。寒戰(zhàn)的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與大腦體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂有關(guān)，中心低體溫或皮膚體表性散熱增加被認(rèn)為是促發(fā)寒戰(zhàn)的主要因素，其他還包括：年齡、過(guò)度鎮(zhèn)靜或深度麻醉、手術(shù)室或體液溫度過(guò)低等。采用藥物和物理加溫法（如：加溫毛毯、輻射熱等）等多種策略可減少其發(fā)生的機(jī)率[20]。藥物多選擇曲馬多、哌替啶、嗎啡、芬太尼、右美托咪定等，但其婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的療效和不良反應(yīng)的報(bào)道不一。

本研究共納入18個(gè)已完成的關(guān)于曲馬多和哌替啶用于防治婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)的臨床療效和藥物不良反應(yīng)分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共包括1 249例患者。研究結(jié)果顯示：曲馬多和哌替啶在治療寒戰(zhàn)方面均具有一定的療效，但曲馬多優(yōu)于哌替啶（P=0.000 2），值得在臨床上推廣。不良反應(yīng)方面，兩組在惡心、嘔吐的發(fā)生率上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在嗜睡、眩暈方面，哌替啶組的發(fā)生率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。

曲馬多是具有弱阿片類受體親和性的中樞性鎮(zhèn)痛藥，其抗寒顫?rùn)C(jī)制可能為抑制中樞單胺類激素的再攝取，在其5-羥色胺能或去甲腎上腺素能活性或兩者協(xié)同介導(dǎo)下，正性調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸小體內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺濃度，提高機(jī)體寒戰(zhàn)閾值。對(duì)于哌替啶，則可能是通過(guò)除了μ-受體以外的受體（如K-受體等）所介導(dǎo)產(chǎn)生抗寒顫作用，且其并不隨著哌替啶劑量的降低而發(fā)生逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，而必須依靠高劑量納洛酮來(lái)實(shí)現(xiàn)[1]。雖然哌替啶是目前抗寒戰(zhàn)作用最強(qiáng)的阿片類藥物，但其較多的不良反應(yīng)，特別是其可通過(guò)胎盤循環(huán)進(jìn)入胎兒，影響新生兒的Apgar評(píng)分，限制其在產(chǎn)科手術(shù)中的臨床應(yīng)用。

綜上所述，寒戰(zhàn)是婦產(chǎn)科術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，其高發(fā)率可能與交感神經(jīng)阻滯或周圍血管舒張，增加皮膚血流量繼發(fā)熱損失，導(dǎo)致機(jī)體中心體溫降低有關(guān)。在本次研究中，在藥物選擇上，雖然在惡心、嘔吐的發(fā)生率兩者差異無(wú)顯著性，但曲馬多比哌替啶可更有效地控制術(shù)后寒戰(zhàn)，頭暈、嗜睡的發(fā)生率更低，而且其亦屬于非管制類阿片類藥物，無(wú)明顯鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的不良反應(yīng)，可更安全地防治患者婦產(chǎn)科手術(shù)后寒戰(zhàn)，值得在臨床上推廣使用。

然而，本研究亦存在一定的局限性。本Meta分析方法學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示僅3個(gè)試驗(yàn)質(zhì)量較高，大部分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)尚未說(shuō)明具體的隨機(jī)分配隱藏方法或行雙盲對(duì)照等，可能存在選擇性偏倚或發(fā)表偏倚，例如本次研究中，兩者在頭暈、嗜睡發(fā)生率上的數(shù)據(jù)分析。而且，在惡心發(fā)生率方面的分析，顯示存在中度異質(zhì)性（I2=52%），遂采用隨機(jī)效應(yīng)模型，故數(shù)據(jù)結(jié)果可能顯得更為“保守”。另外，兩種藥物濃度的選擇亦可能對(duì)研究結(jié)論有一定的影響。