金 榮 何新陽 陳志強(qiáng) 劉成業(yè)

胃癌是全球最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。目前，以胃癌根治術(shù)為中心的多學(xué)科綜合治療是唯一可能根治的治療方法[1]，但進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后仍舊存在較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是這其中最主要的途徑，因此術(shù)后病理中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況成為了臨床上評(píng)估患者預(yù)后的重要依據(jù)。在最新版國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM胃癌分期系統(tǒng)和日本胃癌協(xié)會(huì)(JGCA)的淋巴結(jié)分期方法中都以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(pN)作為N分期標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。然而，以pN為標(biāo)準(zhǔn)的N分期容易受淋巴結(jié)清掃總數(shù)的影響，出現(xiàn)分期偏差，為了避免這一影響，近些年來，眾多研究機(jī)構(gòu)紛紛提出了眾多新的N分期方法，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(metastastic lymph nodes ratio，MLR)、陰性淋巴結(jié)數(shù)(negative lymph node count,NLNC)、陽性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比(log odds of positive lymph nodes，LODDS)等。部分學(xué)者認(rèn)為，上述幾種N分期方法在某些方面要優(yōu)于pN分期方法，但目前對(duì)于孰是最佳的N分期方法仍無定論[4-5]。本文通過回顧分析241例進(jìn)展期胃癌根治術(shù)患者的臨床資料，比較pN、MLR、LODDS、NLNC 4種N分期方法對(duì)進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年6月至2013年5月在安徽省立醫(yī)院接受胃癌根治術(shù)治療的241例進(jìn)展期胃癌患者臨床資料。其中男性183例(75.93%)，女性58例(24.07%)；年齡22～87歲，平均(61.26±10.51)歲；術(shù)后病理顯示：淋巴結(jié)清掃數(shù)目≤15枚的143例(59.34%)，淋巴結(jié)清掃數(shù)目>15枚的98例(40.66%)，平均淋巴結(jié)清掃總數(shù)(14.52±6.55)枚；陽性淋巴結(jié)數(shù)為(3.37±4.65)枚。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為進(jìn)展期胃癌，同時(shí)具有完整的病理資料；②行胃癌根治性R0切除加淋巴結(jié)清掃術(shù)；③術(shù)前胸部X線片、腹部超聲及上腹部CT等檢查無肝、肺、腹盆腔等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④術(shù)前無放療或化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)中見腫瘤腹盆腔或是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②圍手術(shù)期內(nèi)死亡的患者或術(shù)后生存時(shí)間少于3個(gè)月；③病理學(xué)診斷治療不全者；④合并其他部位原發(fā)腫瘤或死于其他疾??；⑤胃癌復(fù)發(fā)或殘胃癌。

1.2 方法 將患者按pN分期、MLR分期、NLNC分期及LODDS分期方法分別進(jìn)行分組，分別比較4種不同淋巴結(jié)分期方法組內(nèi)5年總生存率。使用Kaplan-Merier生存分析進(jìn)行單因素分析影響患者預(yù)后的可能影響因素(性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、大體分型、分化類型、淋巴結(jié)清掃總數(shù))，Log-rank比較組間差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析4種N分期方法與胃癌預(yù)后的關(guān)系：①構(gòu)建基礎(chǔ)模型：納入單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量構(gòu)建多因素Cox模型并得到基礎(chǔ)模型似然比χ2值。②構(gòu)建特定N分期模型：將4種N分期變量逐一納入基礎(chǔ)模型中構(gòu)建特定的N分期模型，比較各特定N分期模型似然比變化值△χ2(△χ2=基礎(chǔ)模型χ2-特定N分期模型χ2)，△χ2越大則評(píng)估胃癌患者預(yù)后效果越優(yōu)。

1.3 淋巴結(jié)分期方法 ①pN分期：根據(jù)最新版最新版國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期[6]將pN分期劃分為：pN0(0)、pN1(1～2枚)、pN2(3～6枚)、pN3a(7～15枚)、pN3b(>15枚)。②MLR分期：MLR=陽性淋巴結(jié)數(shù)/淋巴結(jié)檢查數(shù)目，根據(jù)馮潤華等制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]將MLR分期劃分為MLR0(MLR=0)、MLR1(030%)。③NLNC分期：根據(jù)蔣楠等制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]將NLNC分期劃分為NLNC0(0～9枚)、NLNC1(10～15枚)、NLNC2(16～25枚)、NLNC3(≥26枚)。④LODDS分期：LODDS=log[(陽性淋巴結(jié)數(shù)+0.5)/(淋巴結(jié)檢查總數(shù)-陽性淋巴結(jié)數(shù)+0.5)]，根據(jù)Sun等制定的分期標(biāo)準(zhǔn)[9]將LODDS分期分為LODDS0(≤-1.5)，LODDS1(-1.50)。

1.4 隨訪 術(shù)后通過門診復(fù)查、電話隨訪、網(wǎng)絡(luò)隨訪等形式對(duì)患者開展定期隨訪，術(shù)后第1年每3個(gè)月1次，術(shù)后第2年每半年1次，以后每年1次，并及時(shí)記錄患者的生存信息?；颊叩碾S訪終點(diǎn)即記錄的生存時(shí)間，是自手術(shù)時(shí)間至患者死亡時(shí)間或隨訪截止時(shí)間(術(shù)后5年或失訪時(shí)間)。

2 結(jié)果

2.1 4種N分期方式分組的患者術(shù)后5年生存率比較 比較pN分期、MLR分期、NLNC分期及LODDS分期患者術(shù)后5年生存率的差異，結(jié)果顯示，每種分期方式的組內(nèi)患者術(shù)后5年生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1，圖1、2。

表1 4種N分期患者術(shù)后5年總生存率比較

圖1 2種N分期患者術(shù)后5年生存曲線

注：A為pN分期；B為MLR分期

注：C為NLNC分期；D為LODDS分期

2.2 影響患者預(yù)后的單因素分析 經(jīng)Kaplan-Meier單因素分析影響患者預(yù)后的可能因素(性別、年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、大體分型、分化類型、淋巴結(jié)清掃總數(shù))，結(jié)果表明，年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、大體分型、分化類型、淋巴結(jié)清掃總數(shù)等是影響胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。詳見表2。

表2 影響241例進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的單因素分析

2.3 4種N分期方法與胃癌預(yù)后的關(guān)系及對(duì)比 納入年齡、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤浸潤深度、大體分型、分化類型、淋巴結(jié)清掃總數(shù)等單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，并且校正性別因素所帶來的影響后構(gòu)建多因素Cox基礎(chǔ)模型，得到基礎(chǔ)模型的似然比χ2為683.661；將4種N分期方法逐一納入基礎(chǔ)模型分析顯示，對(duì)于PN、MLR、LODDS分期，分期越高，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均逐步增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而NLNC分期越高，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)逐步減少，pN、MLR、NLNC、LODDS 4種分期的似然比χ2分別為680.122、675.849、668.881、 677.520，對(duì)應(yīng)的似然比△χ2值分別為3.539、7.812、14.780、6.161，可見NLNC分期的△χ2值最大，即NLNC分期方案對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值最優(yōu)。詳見表3。

表3 4種N分期方法在多因素COX模型中似然比變化值的比較

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌轉(zhuǎn)移方式中最常見的一種，有高達(dá)70%的進(jìn)展期胃癌患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[10]，所以胃癌根治術(shù)并不僅要做到對(duì)腫瘤的R0切除，更要求在切除腫瘤的同時(shí)實(shí)施淋巴結(jié)清掃術(shù)。標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃術(shù)是改善胃癌患者預(yù)后的重要手段。目前形成的以腫瘤R0切除和規(guī)范化淋巴結(jié)清掃術(shù)為主要內(nèi)容的胃癌根治術(shù)顯著地提高了患者的5年生存率。規(guī)范的淋巴結(jié)清掃術(shù)固然重要，而準(zhǔn)確有效的術(shù)后淋巴結(jié)分期對(duì)于判斷胃癌患者預(yù)后及制定進(jìn)一步的治療方案更是起到關(guān)鍵作用。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目(pN)受淋巴結(jié)清掃總數(shù)的影響，在淋巴結(jié)清掃范圍不充分的情況下容易造成“分期偏差”。日本學(xué)者更為認(rèn)可D2根治術(shù)或更大范圍的淋巴結(jié)清掃，認(rèn)為這樣可以獲得比D1或D0根治術(shù)更好的預(yù)后效果[11]。但在有些情況下，受限于外科醫(yī)生手術(shù)水平和醫(yī)療衛(wèi)生條件，在行胃癌根治術(shù)時(shí)難以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的D2根治術(shù)，這也造成了以pN為依據(jù)的淋巴結(jié)分期的偏倚現(xiàn)象。為此有學(xué)者提出了MLR的概念，在淋巴結(jié)清掃范圍不夠的情況下，可以更準(zhǔn)確地對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

在術(shù)后檢測(cè)得到的病理資料中，淋巴結(jié)檢出數(shù)目不僅與外科醫(yī)生的清掃范圍有關(guān)，也與病理科醫(yī)生對(duì)標(biāo)本的檢測(cè)水平密不可分，有些不明顯的陽性淋巴結(jié)或存在微轉(zhuǎn)移灶的淋巴結(jié)會(huì)被遺漏。Cai等[12]的研究證實(shí)了清掃淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移灶有助于提高患者的5年生存率。但目前缺少行之有效的方法能夠在術(shù)前、術(shù)中檢測(cè)出微轉(zhuǎn)移灶，預(yù)示就有學(xué)者提出通過增加清掃陰性淋巴結(jié)的數(shù)目來增加對(duì)微轉(zhuǎn)移灶的清掃，從而改善患者預(yù)后。Kattan等[13]的研究結(jié)果表明：增加陰性淋巴結(jié)的清掃數(shù)目可以明顯提高患者的5年生存率。此外，相關(guān)研究[14-15]結(jié)果也表明，NLNC是胃癌預(yù)后的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

LODDS分期與其他分期相比，它是陽性淋巴結(jié)數(shù)(positive lymph node,PLN)與NLNC相互作用所得到的一項(xiàng)評(píng)價(jià)患者預(yù)后的指標(biāo)。在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的患者中，pN分期和MLR分期均屬于0組，而LODDS分期會(huì)因NLN的不同屬于不同的分組。同樣對(duì)于NLNC同組的患者會(huì)因清掃PLN的不同而屬于不同分組。

在目前的臨床應(yīng)用中，由于pN分期的簡(jiǎn)便性，并且符合UICC的TNM分期系統(tǒng)和JGCA的胃癌分期法，pN分期在臨床應(yīng)用中還是首選。本研究對(duì)于影響胃癌患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果表明：淋巴結(jié)清掃總數(shù)>15枚者的預(yù)后要優(yōu)于≤15枚的患者，MLR分期方法則可以在淋巴結(jié)清掃總數(shù)不足時(shí)，能夠很好的彌補(bǔ)pN分期的“分期偏差”。NLNC分期則是在淋巴結(jié)檢出數(shù)目不足和判斷淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移方面對(duì)N分期進(jìn)行補(bǔ)充。LODDS分期是在pN分期、MLR分期和NLNC分期無法區(qū)別其差別時(shí)，為臨床提供一個(gè)全新的N分期方法，但因其計(jì)算較為復(fù)雜，目前在臨床上還無法進(jìn)行大范圍的推廣應(yīng)用。

綜上所述，與傳統(tǒng)的pN分期相比，MLR、NLNC、LODDS 3種分期方法分別具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在一定程度上彌補(bǔ)了pN分期的不足，而本研究結(jié)果表明，以上4種N分期方案對(duì)于胃癌根治術(shù)后患者的預(yù)后評(píng)估都是有其自身價(jià)值的，pN分期對(duì)預(yù)后的評(píng)判效果要低于其他3種方法，這其中NLNC方案效果最優(yōu)，可為我們臨床的淋巴結(jié)病理分期提供參考。